Цитокиновый профиль сыворотки крови женщин с привычным невынашиванием беременности

Аннотация

Данный литературный обзор посвящен проблеме привычного невынашивания беременности, в патогенезе которого важная роль отводится дисрегуляции иммунных процессов, связанной с нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Превалирование иммуносупрессорных медиаторов обеспечивает сохранение и прогрессирование беременности. У женщин с невынашиванием беременности определяется увеличение сывороточных провоспалительных цитокинов, продуцируемых преимущественно антигенпрезентирующими клетками и Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа.

Полный текст

Введение. Проблема привычного невынашивания беременности (далее – ПНБ) на современном этапе чрезвычайно актуальна как в клиническом, так и в социальном аспекте [1]. Несмотря на применение высокоэффективных методов диагностики и лечения, частота ПНБ в структуре репродуктивных потерь составляет пятую часть и не проявляет тенденции к снижению [2; 3; 4]. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, ПНБ устанавливают при наличии в анамнезе у женщины трех и более самопроизвольных абортов подряд на сроке до 22 недель [5; 6].

Считается, что цитокины, продуцируемые иммуноцитами, участвуют в регуляции направленности иммунного ответа, обеспечивая развитие толерантности матери к антигенам плода и благоприятный фон для поддержания беременности. Нарушение иммунологического равновесия может инициировать патологическое состояние с потерей беременности [7].

Цель работы: провести анализ научных исследований цитокинового профиля крови женщин с ПНБ.

Материал и методы. Проведен анализ научных литературных данных по проблеме ПНБ по публикациям научной электронной библиотеки (www.elibrary.ru), данных международной поисковой системы по биомедицинским исследованиям (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Результаты. Этиология ПНБ достаточно различна. Среди причин преобладают пороки развития матки, инфекционные заболевания женщины во время беременности, аутоиммунные состояния и аутовоспалительные процессы, гормональные нарушения, хронический эндометрит, генетические аномалии эмбриона, при этом в половине случаев на первый план выходят иммунологические изменения (рис. 1) [5; 8]. Так как успешная беременность является результатом сложной координации взаимодействия между иммунными клетками, опосредованной цитокинами, то в последние годы пристальное внимание уделяется иммунным аспектам ПНБ [3; 4; 9].

Рис. 1. Основные причины привычного невынашивания беременности [4; 9].

Наступлению и сохранению беременности способствует реализация акцептивной функции иммунитета в виде «сосуществования» женского организма и полуаллогенного плода. Для успешной имплантации эмбриона необходимы собственно качественный эмбрион и рецептивность эндометрия [8; 10].

Функционирование цитокиновой сети, обеспечивающей взаимодействия между клетками трофобласта и децидуальной оболочки (макрофагами, CD4+-Т-лимфоцитами, естественными киллерными (NK) клетками), является важным механизмом формирования иммунной толерантности женщины к фетальным антигенам отцовского происхождения [8].

Т-лимфоциты-хелперы (Th) регулируют клеточно-опосредованные иммунные реакции за счет продукции Th1 интерферона (IFN)-γ, интерлейкина (IL)-2, туморнекротизирующего фактора (TNF)-α или стимулируют синтез антител плазматическими клетками путем активации В2-лимфоцитов секретированными Th2 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, трансформирующим фактором роста (TGF)-β [5; 6; 7]. Изменения баланса в этой сложной регуляторной системе во многом определяют развитие акушерской патологии. Существует мнение, что именно дисбаланс цитокинов может играть ключевую роль в патогенезе ПНБ [1; 2; 11].

Учитывая значимость иммунопатогенетических механизмов развития ПНБ, международными экспертами было введено понятие «привычное невынашивание беременности иммунологической этиологии» (Recurrent Spontaneous Abortion of Immunological Origin – RSAI). Одной из причин RSAI признан дисбаланс цитокинов с девиацией в сторону провоспалительных медиаторов [12].

Результаты исследований, полученных на мышах, позволили предположить, что тип иммунного ответа может определять исход беременности [8]. При нормальном течении беременности преобладает Th2 тип иммунного ответа (гуморальный), тогда как переход к преимущественно клеточному иммунному ответу (при активации Th1) ведет к преждевременному прерыванию беременности. Так, в исследованиях продемонстрировано, что у женщин с RSAI в периферической крови отмечаются значительно более высокие соотношения Th1/Th2, IFN-γ/IL-4, TNF-α/IL-4 и TNF-α/IL-10 по сравнению со здоровыми беременными женщинами. Значительное повышение экспрессии цитокинов Th1 может лежать в основе иммунопатогенеза репродуктивных потерь [6; 8; 12].

Известно, что IL-1β и TNF-α обладают эмбриотоксичным действием, регулируют апоптоз трофобластических клеток, продукцию протеаз, биосинтез простагландинов и гормонов. Ряд исследователей сообщают, что у женщин с ПНБ отмечается повышенный уровень провоспалительных цитокинов и увеличение частоты выявления и цитотоксичности NK-клеток в крови [13; 14]. Предполагается, что провоспалительные TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, продуцируемые иммуноцитами, посредством стимуляции синтеза простагландинов индуцируют сократительную активность миометрия, что приводит к преждевременным родам или внутриутробной гибели плода [15].

Цитокины Th2 типа, напротив, ингибируют продукцию простагландинов и цитокинов моноцитами, регулируют активацию макрофагов и Т-клеточную цитотоксичность. TGF-β тормозит плацентарную дифференциацию и инвазию трофобласта, депозицию внеклеточного матрикса [6].

IL-4 обнаруживается на границе матери и плода на всех этапах беременности, продуцируется не только клетками плаценты, но и материнской децидуальной оболочкой, цитотрофобластом, эндотелиоцитами сосудов матери и плода. Продукция IL-4 увеличивается в процессе нормальной беременности [6; 13]. Прогестерон является индуктором IL-4, и вместе они ингибируют реакции Th1 во время беременности. IL-4 способствует поляризации антиген- стимулированных наивных Th в Th2 посредством индукции снижения синтеза IFN-γ и редукции синтеза IL-12 [11].

IL-10 может экспрессироваться в плацентарных ворсинках трофобласта, маточными NK-клетками, моноцитами и Т-регуляторными лимфоцитами (Т-reg) децидуальной оболочки [11]. IL-10 играет большую роль в направлении дифференциации Th0 в Th2, оказывает ингибирующий эффект на продукцию простагландинов и цитокинов макрофагами, усиливает на клетках трофобласта экспрессию человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA)-G, необходимых для успешной имплантации эмбриона и поддержании активности Th2. Иммуносупрессорное действие IL-10 развивается за счет ингибирования секреции и активности IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, презентации антигенов, блокады экспрессии HLA II класса и ко-стимуляторных молекул В7 (CD80/86) [5; 6; 11; 13].

Ранняя гипотеза развития RSAI заключалась в том, что неправильный ответ на трансплантацию был причиной выкидыша, а иммунное отторжение плода матерью произошло из-за присутствия аллогенных антител у матери, которые проникли через плаценту и вызвали самопроизвольный аборт [12]. В течение ряда лет сыворотки, используемые для HLA- типирования трансплантаций, получали от повторнородящих женщин. По-видимому, у многодетных женщин вырабатывались аллогенные антиотцовские антитела к отцовским HLA-антигенам их плодов в утробе без отрицательного эффекта. Роль этих антител в успехе беременности или невынашивании беременности все еще может быть спорной, но однозначно повторнородящие женщины имели многократные успешные роды [1; 3].

В последние годы особая роль в обеспечении выживания плода в материнском организме за счет поддержания иммунологической толерантности к плодово-плацентарному комплексу на протяжении беременности отдается Т-reg [6]. Т-reg подавляют активность как Тh1, так Тh2 против аллоантигенов плода. Число циркулирующих в крови T-reg увеличивается в ранние сроки беременности, достигает максимума во втором триместре и снижается после родов до исходного уровня, характерного для небеременных женщин. В случае самопроизвольного аборта содержание Т-reg в децидуальной оболочке и периферической крови снижается до уровня, наблюдаемого у небеременных женщин [16]. Известно, что Т-reg осуществляют иммунорегуляцию за счет продукции иммуносупрессорных медиаторов TGF-β и IL-10 [13; 16]. Снижение экспрессии TGF-β на поверхности Т-reg приводит к активации иммунной системы женщины против антигенов плода и нарушает процессы имплантации, плацентации, инвазии трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности [6; 10].

Заключение. Таким образом, для нормального течения беременности необходимо формирование у женщины локальной маточно-плацентарной иммуносупрессии, предотвращающей отторжение наполовину чужеродного плода путем ограничения цитотоксичности естественных киллеров, активности макрофагов и активации Т-reg. Во время беременности в организме матери происходит перестройка, обеспечивающая успешное развитие плода, заключающаяся в преобладании выработки антител над цитотоксической активностью лимфоцитов.

Девиация Тh0 в направлении Тh1 женского организма, особенно в условиях инфицирования во время беременности, может сопровождаться превалированием активности провоспалительных цитокинов, индукцией секреции метаболитов арахидоновой кислоты, гипертонуса миометрия, и повышением риска потери беременности.