The effects of immune and microbiological factors on damage to central nervous system: an analysis of modern data

Full Text

Актуальность. На данный момент учеными выделена отдельная группа заболеваний, связанных с прогрессирующими органическими повреждениями центральной и периферической нервной системы, в основе патофизиологических процессов которых лежит дегенерация миелина, что часто встречается в клинической неврологии под названием рассеянный склероз (далее – РС).

Во всем мире наблюдается прирост числа случаев РС, что связано с повышением уровня диагностики. Больше всего и стремительнее идет рост показателей PC по мере отдаления от экваторной зоны, этот «широтный градиент» был выявлен в Австралии, где в популяции коренного населения этой страны распространенность PC составляла 76 на 100000 населения и снижалась по мере приближения к экватору. Аналогичная зависимость была выявлена также в Соединенных штатах Америки и Новой Зеландии [2].

Причины и прогресс самого заболевания до конца не изучены. Рассеянный склероз является мультифакторным заболеванием, развитие которого обусловлено взаимодействием внешних факторов (вирусы, гиповитаминоз D, географическая широта и доступность солнечных лучей) и генетического фактора, включающего индивидуальность иммунитета, тип обмена веществ. У генетически предрасположенных лиц внешние факторы играют роль индукторов воспалительно-аутоиммунного процесса нервной системы, дегенерация миелина и разрушение нервных волокон [2].

РС отличается разнообразием вариантов течения процесса: рецидивирующий- ремиттирующий, вторично прогрессирующий, первично прогрессирующий и прогрессирующий с обострениями. Основной вариант – рецидивирующий-ремиттирующий, который развивается более чем в 80% случаев, начинаясь с единичного эпизода демиелинизации. Этиопатогенез РС окончательно не установлен, заболевание часто причисляют к аутоиммунным, но множество фактических данных указывает на то, что в его развитии участвуют факторы окружения, в частности разнообразные инфекционные агенты, способные проникать в центральную нервную систему (далее – ЦНС), вызывая хроническое воспаление [3].

Цель исследования: анализ данных о роли микроорганизмов в развитии рассеянного склероза и изучение иммунных патологических реакций в прогрессировании РС.

Основные клетки иммунного ответа в патогенезе РС. Особое значение в иммунном ответе придают В-лимфоцитам. Их функции, имеющие отношение к прогрессированию РС, включают выработку антител, секрецию цитокинов, презентацию антигенов и эктопическое формирование фолликулоподобной структуры. Вместе с тем увеличенная секреция провоспалительных цитокинов, таких как туморнекротизирующий фактор (TNF)-α и интерлейкин (IL)-6, или недостаточный синтез регуляторных цитокинов, включая IL-10 или IL-35, может повлиять на индукцию системы комплемента и активность Т-лимфоцитов [4].

Роль вируса Эпштейна-Барр (ВГЧ-4) в развитии РС. Попадание вируса происходит в раннем детстве, обычно бессимптомно, но у взрослых пациентов часто проявляет себя в форме инфекционного мононуклеоза, который излечивается самопроизвольно с установлением латентной циркуляции по организму (персистирования) вируса. Уникальное свойство ВГЧ-4 состоит в способности инфицирования В-лимфоцитов, имеющих на своей поверхности рецептор CD21. Нарушая в них процесс запрограмированной гибели, что способствует пожизненному персистированию вируса в популяции В-клеток памяти. Одновременно вирус поражает многослойный плоский неороговевающий эпителий ротоглотки, протоки слюнных желез, шейку матки, ЖКТ, сосудистый эндотелий, и клетки иммунной системы.

ВГЧ-4 будет продолжать бессимптомно персистировать в организме, пока на него не подействует сильный раздражающий фактор, например, беременность. После реактивации EBV в покоящихся латентных EBV-несущих B-клетках в лимфоидных тканях вблизи ЦНС, EBV-кодируемые генные ферменты секретируются в экзосомах B-клетками.

Клетки и комплексы EBNA1-ДНК, высвобождаемые из апоптотических EBV+В- клеток вместе запускают противовирусные T-/B-/NK-клеточный, антительный и цитокиновый ответы, вызывающие локальное воспаление. Это связано с распространением вирусных продуктов, цитокинов и инфильтрацией реактивных лимфоцитов через поврежденный гематоэнцефалический барьер, вызывающие активацию резидентной микроглии, астроцитов и повреждение олигодендроцитов, что приводит к воспалительным поражениям ЦНС как характерному признаку рассеянного склероза.

В свою очередь CD8+-аутореактивные Т-лимфоциты с цитотоксической активностью, прямо повреждают несущие аутоантигены клетки ЦНС, являясь пусковыми факторами патологии мозга при РС.

Важная роль заключается в образовании вирусного гомолога цитокина IL-10, при этом EBV-IL-10 аналогичен клеточному более чем на 81% [4].

Анализ современных данных о связи ВЭБ-инфекции с течением РС. Изучая генетический фактор риска раннего развития РС [4] было выявлено, что частота выявления ВГЧ-4, и генотипа HLA-DRB1*1501/1503 у 189 детей с диагнозом рассеянного склероза была выше по сравнению с 66 детьми без патологии. Было установлено, что наличие антител к антигену ВГЧ-4 тесно связано с усиленным риском развития раннего РС.

Сопоставляя ВГЧ-4-специфический иммунитет у пациентов с РС и здоровых носителей вируса, был выявлено, что у пациентов с РС увеличенный ответ Т-хелперов к EBNA-1. При этом данные CD4+-Т-клетки чаще перекрестно реагируют с миелиновыми антигенами, по сравнению с другими аутоантигенами, не имеющими прямого отношения к рассеянному склерозу [5].

Роль ВГЧ-6 в патогенезе рассеянного склероза. Скрытая бессимптомная инфекция у более 75% взрослых связывают чаще с ВГЧ-6, внезапная экзантема у детей в возрасте до 2 лет, развивающаяся при попадании воздушно-капельным путем от взрослых носителей вируса.

 ВГЧ-6 поражает в основном CD4+-Т-лимфоциты, возможно заражение и других типов клеток, особенно дендритных клеток через рецептор иммунного ответа – CD46.

ВГЧ-6 может использовать индукцию Т-регуляторных (Treg)-клеток. Treg-клетки обладают широкой иммуносупрессивной способностью, которая подавляет функции врожденных и адаптивных иммунных клеток, что может иметь решающее значение для латентного периода и выживания, опосредованного ВГЧ-6.

В инфицированных CD4+-T-клетках HHV-6 индуцирует апоптоз, ингибирование синтеза IL-2, остановку клеточного цикла. В антигенпрезентирующих клетках HHV-6 индуцирует понижающую модуляцию MHC-I и снижает способность этих клеток представлять антигены и активировать Т-клетки. Кроме того, IL-10, секретируемый CD4+-T- клетками, реагирующими на HHV-6, модулирует пролиферацию других популяций Treg- клеток. Как только Treg-клетки были активированы, они подавляют CD4+- или CD8+-T- клетки неспецифическим образом.

Важно отметить, что Treg-клетки, специфичные для HHV-6, также обладают мощной супрессивной активностью, могут сильно подавлять наивные и специфичные для HHV-6 эффекторные Т-клеточные иммунные ответы и нарушать созревание и функцию дендритных клеток. Врожденный иммунитет играет решающую роль в ответе хозяина на инфекцию HHV-6. Дендритные клетки являются важными компонентами врожденной иммунной системы, которые обнаруживают вирусные продукты и инициируют иммунный ответ против патогенов [2].

Влияние ВГЧ-6 на формирование и прогрессирование РС. Иммунолог Cusick M. [6] установил, что у более 100 больных рассеянным склерозом титры анти-ВГЧ-6 IgG в сыворотке тесно взаимосвязаны с риском осложнения, причем концентрация титров АТ у женщин в 3 раза выше, чем у мужчин. Полагают, что ВГЧ-6-инфекция и факторы, связанные с иммунной реакцией против ВГЧ-6, влияют на клиническое течение рассеянного склероза.

Терапия рассеянного склероза. Симптоматическое лечение включает в себя: витамин Е и витамины группы В, антиоксидантные, ноотропные, антихолинэстеразные препараты, миорелаксанты, энтеросорбенты. Большие дозы кортикостероидов используются в течение пяти дней для исключения их побочного действия. Также выявлена положительная динамика влияния плазмафереза на реологические свойства крови больных с рассеянным склерозом, в виде улучшения микроциркуляции. При лечении рассеянного склероза применяются методы сорбционной терапии – гемосорбция и энтеросорбция [2].

В России в 2022 году зарегистрирован препарат офатумумаб (в форме подкожных инъекций) – представитель таргетной анти-В-клеточной иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза [1].

Современной медицине известна эффективность 6 лекарственных средств, влияющих на течение рассеянного склероза. Они относятся к 4 различным классам: интерфероны β1 – интерферон (ронбетал, экставиа, бетаферон, инфибета), интерферон β-1а (ребиф, авонекс, генфаксон), глатирамера ацетат (копаксон), иммуносупрессор митоксантрон (новантрон, онкотрон) и натализумаб (антегрен, тизабри).

Механизм действия β-интерферонов связана со снижением экспрессии MHC II, снижением активности молекул костимуляции, повышением уровня запрограммированной смерти (апоптоз) аутореактивных Т-лимфоцитов. Вместе с тем, идет снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера, преграждая путь проникновения Т- лимфоцитов в центральную нервную систему.

Натализумаб снижает активность Т-клеток в участках повреждения аксонов и подавляет вероятность обратного развития воспаления в очагах. Также было выявлено, что иммуноглобулины могут снижать выраженность воспалительного очага путем уменьшения концентрации цитокинов и связывания АТ против миелиновой оболочки через инактивацию Fc-рецепторов, а также рассматривается процесс восстановления миелина (ремиелинизация) [1].

При обострении РС, которое сопровождается развитием латентно текущего ДВС- синдрома, назначают гепарин, который вводится по 5–10 тыс. ЕД под кожу живота 2 раза в день в течение 7–10 дней, или методом продольного электрофореза через позвоночник. Вместе с тем применяют антиагреганты – дипиридамол и антиоксиданты, такие как витамин С, эмоксипин [5].

Заключение. Рассеянный склероз – очень опасное дегенеративное заболевание, которое приводит к инвалидизации и разрушению миелиновой оболочки, с развитием вторичных очагов воспаления. Механизм действия микроорганизмов приводит к активации иммунной системы организма, сопровождающейся аутоиммунным повреждением собственных структур головного мозга и нарушению проведения нервного импульса. Особым свойством ряда герпесвирусов, в том числе ВГЧ-4 и ВГЧ-6, является способность активировать эндогенные ретровирусы (HERVs), которые в последнее время являются предметом активного изучения как наиболее реальные факторы патогенеза РС [5]. Обобщая уже имеющиеся в литературе новые сведения, ряд исследователей [6] при обсуждении этиопатогенеза РС отдают дань первенства взаимодействию ВГЧ-4 и/или ВГЧ-6 с HERVs.

About the authors

М. S. Iskandyarova

Author for correspondence.
Email: ogarevonline@yandex.ru
Russian Federation

А. А. Lobanova

Email: ogarevonline@yandex.ru
Russian Federation

Е. V. Negodnova

Email: ogarevonline@yandex.ru
Russian Federation

А. V. Kopnin

Email: ogarevonline@yandex.ru
Russian Federation

D. А. Kopnina

Email: ogarevonline@yandex.ru
Russian Federation

References

Supplementary files