Отправить статью по E-mail Ассоциация тяжести острого панкреатита с полиморфизмами гена ITGA2 (C807T)
- Авторы: Абрамов А.А.1, Аль-Кубайси Ш.С.1, Духовнова К.М.2, Киселева А.Е.1, Муратова Т.А.1, Мышкина Н.А.1, Томилин И.С.1
-
Учреждения:
- Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
- Пензенский государственный университет
- Выпуск: Том 12, № 15 (2024)
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 01.01.2025
- Статья одобрена: 01.01.2025
- URL: https://ogarev-online.ru/2311-2468/article/view/275861
- ID: 275861
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье представлены результаты клинического исследования 68 больных острым панкреатитом, которые при госпитализации были разделены на 2 группы по степени тяжести. Определяли активность коагуляционно-литической системы крови, состояние микроциркуляции, интенсификации перекисного окисления мембранных липидов. Генетическое исследование генов тромбоцитарного рецептора (C807T ITGA2) осуществлялось с помощью полимеразной-цепной реакции в реальном времени. Установлено, что в основе развития острого панкреатита особую роль играют окислительный стресс, нарушение микроциркуляции и дисбаланс компонентов свертывания крови (гиперкоагуляция и гипофибринолиз). Эти отклонения имели связь с тяжестью пациентов: при легкой форме – они были обратимыми к 3-м суткам, а при тяжелой – стойкими. Обнаружена ассоциация тяжести острого панкреатита с полиморфизмами гена ITGA2 (C807T). При нормальной аллели С807С гена ITGA2 гомеостатические нарушения были минимальными, а при мутантной – максимальными.
Ключевые слова
Полный текст
Введение. Острый панкреатит (ОП) за последние годы начал занимать ведущее место в структуре ургентной хирургической патологии. Эпидемиологическая информация показывает, частота ОП ежегодно стойко увеличивается. Патологический процесс быстро проявляется на организменном уровне, поражая различные органы и системы, в значительной степени усугубляя течение заболевания [1; 2; 3].
Решение задачи оптимизации лечения острого панкреатита в основном опирается на понимании патологического процесса. Ученными показана сложность механизмов ОП, которые еще до конца не выяснены. Современная концепция патогенеза ОП заключается в динамичной и последовательной активации ряда процессов: интенсификация панкреатических ферментов, изменения микроциркуляции, активация калликреин-кининовой системы, окислительный стресс, повреждение тканей органа, систематизация токсической реакции, развитие полиорганной дисфункции [4; 5; 6].
На данный момент все больше внимания уделяется внедрению генетики в медицинскую практику. Отмечено, что геном человека контролирует фундаментальные патофизиологические процессы, играющие определенную роль и в патогенезе острого панкреатита. Изучение их влияний раскрывает механизмы патологических процессов на молекулярном уровне, определяет ключевые факторы прогрессирования заболеваний, помогает оптимизировать методы диагностики и лечения [7; 8].
Цель исследования: определить сопряженность тяжести острого панкреатита с полиморфизмами генов тромбоцитарного рецептора (C807T ITGA2).
Материалы и методы исследования. На базе хирургических отделений Республиканской клинической больницы им. С.В. Каткова (г. Саранск) проведено исследование 68 больных ОП. Биохимические и генетические анализы осуществляли в лабораториях кафедр факультетской хирургии и генетики Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.
Больные при госпитализации были разделены на 2 группы по степени тяжести: группа 1 (n=34) – с легкой степенью; группа 2 (n=34) – с тяжелой степенью. Средний возраст пациентов – 48,4±5,1 лет. Количество мужчин было 39 (57,3%), женщин – 29 (42,7%).
Референсные значения (норма) показателей получены у 40 относительно здоровых лиц, обоего пола, возрастом от 25 до 53 лет.
Состояние пациентов определено по шкале АРАСНЕ–IІ. Общий результат в группе 1 составил 4,1±0,23, а в группе 2 – 15,8±0,89. Количество баллов первой группы соответствует легкой степени тяжести ОП, второй – тяжелой [9].
Определена активность коагуляционно-литической системы крови по тромбоэластографии (TEG® 5000, США) по следующим показателям: реакционное время (РВ), отражающее коагуляционную способность, параметр лизиса сгустка (ПЛС), показывающий фибринолитическую активность. Оценено состояние микроциркуляции аппаратом лазерной доплеровской флоуметрии (НПП «Лазма», Россия): показатель микроциркуляции (ПМ), индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ). Исследована интенсификация перекисного окисления мембранных липидов (ПОЛ) по значениям малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови. Генетическое исследование гена тромбоцитарного рецептора (C807T ITGA2) осуществлялось с помощью полимеразной-цепной реакции в реальном времени (CFX96 DetectionSystem, США). Контрольные периоды наблюдения – 1-е, 3-е и 7-е сутки. Результаты исследования обработали в программе Мicrosoft Office 2013 по следующим критериям: отношение шансов (ОШ), Стьюдента, Фишера. Гипотезы считались статистически подтвержденными при уровне значимости р <0,05.
Результаты и обсуждение. Данными исследований выявлено, что острый панкреатит характеризуется существенными изменениями в системе гомеостаза: активация окислительного стресса, нарушения микроциркуляции и расстройства системы гемостаза. Важно отметить, что форма выраженности данных нарушений соответствовала степени тяжести состояния пациентов. У пациентов группы 1 на первые трое суток отмечено увлечение метаболитов ПОЛ: ДК – на 28,9 и 16,8 % (р <0,05), МДА – на 36,9 и 20,6 % (р <0,05). На 7-е сутки наблюдения уровень этих показателей в плазме крови соответствовал норме. В группе 2 концентрации МДА и ДК превышали референсные значения на протяжении всего периода исследования: на 58,9–31,8 % и 41,2–24,6 % (р <0,05) соответственно (рис. 1).
Рис. 1. Показатели исследования
Примечания: * - отличие от группы нормы (р <0,05), 1 - отличие от группы 1 (р <0,05).
Установлено, что величина ПМ и ИЭМ у пациентов первой группы с легкой степенью тяжести была понижена относительно нормы на 1-е сутки на 26,5 и 22,8 % (р <0,05) соответственно. На 3-е сутки значение этих показателей существенно увеличивалось, но оставалось ниже референсного показателя на 16,7 и 13,4 % (р <0,05) соответственно. На 7-е сутки состояние микроциркуляции в данной группе пациентов приближалось к норме.
У пациентов с тяжелым состоянием нарушение микроциркуляции было зарегистрировано на всех этапах наблюдения. На 1-е сутки показатель микроциркуляции и индекс эффективности микроциркуляции были ниже нормы на 45,4 и 36,8 % (р <0,05) соответственно. На последующие сутки величина данных параметров значительно увеличивалась, однако сохранялась ниже, чем референсный уровень на 35,8 и 27,1 % (р <0,05) – на 3-е сутки и на 20,1 и 14,7 % (р <0,05) – на 7-е сутки.
Результаты тромбоэластографии показали, что гемостатические изменения в группе 1 выявлены только на 1-е и 3-е сутки исследования: реактивное время было сокращено на 38,7 и 19,8 % (р <0,05) соответственно, а показатель лизиса сгустка был в пределах нормы. Отклонения гемостатических показателей у пациентов группы 2 диагностировали на всех этапах наблюдения (до 7 суток). Значение РВ было сокращено на 63,2–28,7 % (р <0,05), а ПЛС – удлинено на 41,5–23,1 % (р <0,05) соответственно.
При проведении сравнительного теста между группами обнаружили, что выраженность гомеостатических отклонений у пациентов группы 1 была существенно меньше, чем у группы 2 на всех этапах наблюдения: уровень ДК был меньше на 20,4–15,6 % (р <0,05), величина ПМ – больше на 16,4–13,8 % (р <0,05), время свертывания было длиннее на 17,2–14,8 % (р <0,05). Анализ результатов генетических тестов выявил, что встречаемость генотипов (С807С, С807Т, Т807Т) гена ITGA2 у больных ОП составила 17 (50,0%), 12 (36,7%) и 5 (13,3%) в группе 1 и 7 (19,4%), 17 (47,2%) и 12 (33,3%) в группе 2. В то же время частота аллелей (С и Т) данного гена составила 20,5 (68,3%) и 9,5 (31,7%) при легком состоянии пациентов, 15,5 (43,0%) и 20,5 (57,0%) при тяжелом (табл. 1).
Таблица 1. Распределение полиморфизмов изучаемого гена ITGA2 (C807T)
Группа | Частота генотипа (n, %) | Частота аллелей (n, %) | |||
С807С | С807Т | Т807Т | С | Т | |
Норма (n = 40) | 29 (72,5) | 10 (25,0) | 1 (2,5) | 34 (85,0) | 6 (15,0) |
1 (n = 34) | 17 (50,0) | 12 (36,7) | 5 (13,3) | 20,5 (68,3) | 9,5 (31,7) |
2 (n = 36) | 7 (19,4) | 17 (47,2) | 12 (33,3) | 15,5 (43,0) | 20,5 (57,0) |
Изучение распределения полиморфизмов изучаемого гена ITGA2 (C807T) в зависимости от тяжести пациентов показало, что у пациентов с легкой степенью ОП в основном имело нормальный генотип С807С гена (р=0,06, χ2 = 5,5) и нормальный аллель С (р=0,01, χ2=6,2). У больных с тяжелым состоянием частота мутантного генотипа (Т807Т) и аллели (Т) регистрирована в наибольшем количестве (р=0,0006, χ2=29,5) (табл. 2). Данными
исследования показано, что полиморфизм Т807T гена ITGA2 связан с различными заболеваниями, включая инсульт, окклюзию вен сетчатки, острый коронарный синдром, колоректальный рак и рак молочной железы [9].
Таблица 2. Распределение полиморфизма ITGA2 (C807)
Генотипы | Случаи | Норма | χ2 | p | OR | |
n = 30 | n = 40 | Знач. |
| |||
Группа 1 | ||||||
Генотип С807С | 0,500 | 0,725 |
5,53 |
0,06 | 0,38 1,64 6,72 | 0,14–1,00 0,60–4,46 0,74–60,70 |
Генотип С807Т | 0,353 | 0,250 | ||||
Генотип Т807Т | 0,147 | 0,025 | ||||
Аллель С | 0,676 | 0,850 | 6,25 | 0,01 | 0,37 2,71 | 0,17–0,82 1,22–6,01 |
Аллель Т | 0,324 | 0,150 | ||||
Группа 2 | ||||||
Генотип С/С | 0,194 | 0,725 |
24,42 |
5,0E-6 | 0,09 2,68 19,50 | 0,03–0,27 1,02–7,08 2,38–159,63 |
Генотип С/Т | 0,472 | 0,250 | ||||
Генотип Т/Т | 0,333 | 0,025 | ||||
Аллель С | 0,431 | 0,850 | 29,36 | 6,0E-8 | 0,13 7,49 | 0,06–0,29 3,47–16,20 |
Аллель Т | 0,569 | 0,150 | ||||
Нами проведено сравнение влияния полиморфизмов гена ITGA2 на состояние больных с острым панкреатитом. Статистический анализ показал, что у больных с нормальным аллелем С (n=30) отклонения показателей системы гомеостаза были минимальными и обратимыми (до 3-х суток) при сравнении с пациентами, носившими патогенный аллель Т (n=38), где нарушения были максимальными и стойкими (рис. 2).
Рис. 2. Ассоциация аллелей гена ITGA2 (C807) с выраженностью отклонений системы гомеостаза
Примечание: * - отличие от пациентов с аллелем С (р <0,05).
Другим важным моментом представилось определение достоверности значимости полиморфизмов изучаемого гена со степенью тяжести состояния больных. Обнаружено, что специфичность и чувствительность нормального варианта генотипа гена ITGA2 (C807С) составили 80 и 85% у пациентов группы 1 и 34 и 48% – у больных группы 2. Специфичность и чувствительность мутантного генотипа Т807Т гена ITGA2 составили 40 и 45 % при легкой и 88 и 92% – при тяжелой форме ОП.
Заключение. В основе развития острого панкреатита особую роль играет ряд факторов – окислительный стресс, нарушение микроциркуляции и дисбаланс компонентов свертывания крови (гиперкоагуляция и гипофибринолиз). Эти отклонения связаны с тяжестью состояния пациентов: при легкой форме – они обратимые, а при тяжелой – стойкие.
Установлена ассоциация тяжести острого панкреатита с полиморфизмами гена ITGA2 (C807T). При нормальной аллели С807С гена ITGA2 гомеостатические нарушения были минимальны, а при мутантной – выраженные.
Об авторах
Алексей Алексеевич Абрамов
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
Email: abramov24@yandex.ru
Студент медицинского института специальности «Лечебное дело»
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68Ш. А. С. Аль-Кубайси
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
Email: al-kubaisi@yandex.ru
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской хирургии
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68Кристина Михайловна Духовнова
Пензенский государственный университет
Email: duchovnova-km@mail.ru
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры «Хирургия» Медицинского института
Россия, 440026, г. Пенза, ул. Красная, д. 40Анастасия Евгеньевна Киселева
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
Email: kiseleva-aev@yandex.ru
Студентка 6 курса специальности «Лечебное дело» медицинского института
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68Татьяна Александровна Муратова
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
Email: tam-0811@mail.ru
Доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры факультетской хирургии
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68Нина Алексеевна Мышкина
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
Email: nina.vlasova@pochta.ru
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии медицинского института
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68Илья Сергеевич Томилин
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва
Автор, ответственный за переписку.
Email: tomilinis@mail.ru
Аспирант кафедры факультетской хирургии
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68Список литературы
- Adiamah A., Psaltis E., Crook M., Lobo D. N. A systematic review of the epidemiology, pathophysiology and current management of hyperlipidaemic pancreatitis // Clin. Nutr. – 2018. – Vol. 37. – Р. 1810–1822.
- Zheng Z., Ding Y. X., Qu Y. X., Cao F., Li F. A narrative review of acute pancreatitis and its diagnosis, pathogenetic mechanism, and management // Ann. Transl. Med. – 2021. – Vol. 9 (1). – Р. 69.
- Fong Z. V., Fagenholz P. J. Minimally invasive debridement for infected pancreatic necrosis // J. Gastrointest. Surg. – 2019. – Vol. 23. – Р. 185–191.
- Eid A. I., Mueller P., Thabet A., Castillo C. F., Fagenholz P. A step-up approach to infected abdominal fluid collections: not just for pancreatitis // Surg. Infect. (Larchmt). – 2020. – Vol. 21. – Р. 54–61.
- Власов А. П., Аль-Кубайси Ш. А. С., Власова Т. И., Мышкина Н. А., Синявина К. М., Хозина Е. А., Худайберенова О. Д., Хачатуров М. Ю. Нарушения гомеостаза при остром панкреатите различной степени тяжести // Клиническая медицина. – 2024. – Т. 102. – № 2. – С. 125–132.
- Власов А. П., Аль-Кубайси Ш. С., Власова Т. И., Умнов Л. Н., Левкин К. И., Мышкина Н. А., Хачатуров М. Ю., Худайбереновой О. Д. Коррекция нарушений гомеостаза у пациентов с острым панкреатитом на фоне коронавирусной инфекции [Электронный ресурс] // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 4. – Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31918 (дата обращения: 18.11.2024).
- Baron T. H., DiMaio C. J., Wang A. Y., Morgan K. A. American Gastroenterological Association clinical practice update: management of pancreatic necrosis // Gastroenterology. – 2020. – Vol. 158. – Р. 67–75.
- Chauhan R., Saxena N., Kapur N., Kardam D. Comparison of modified Glasgow-Imrie, Ranson, and Apache II scoring systems in predicting the severity of acute pancreatitis // Pol. Przegl. Chir. – 2022. – Vol. 95 (1). – Р. 6–12.
- Magazova A., Ashirbekov Y., Abaildayev A., Satken K., Balmukhanova A., Akanov Z., Jainakbayev N., Balmukhanova A., Sharipov K. ITGA2 Gene Polymorphism Is Associated with Type 2 Diabetes Mellitus in the Kazakhstan Population // Medicina (Kaunas). – 2022. – Vol. 58 (10). – Р. 1416.
Дополнительные файлы
