Подавление экспрессии генов Il5 и Il13 синтетическими молекулами миРНК уменьшает назальную гиперреактивность и воспаление в модели аллергического ринита у мышей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Th2-цитокины (IL-4, IL-5 и IL-13) играют важную роль в развитии аллергии и аллергического ринита (АР), в частности IL-13 стимулирует гиперпродукцию слизи в дыхательных путях, а IL-5 привлекает эозинофилы в слизистую оболочку носа, которые усиливают воспаление и повреждение тканей. Для лечения аллергических заболеваний разрабатываются препараты на основе моноклональных антител, блокирующие действие этих цитокинов. Однако исследования с использованием препаратов, подавляющих только IL-13 (например, Tralokinumab и Lebrikizumab), не показали значительного улучшения. Учитывая, что IL-5 и IL-13 играют разные роли в развитии АР, перспективным подходом может стать одновременное подавление этих цитокинов. Новые методы регуляции активности генов, например РНК-интерференция (РНКи), открывают дополнительные перспективы в создании лекарственных препаратов. В работе описан комплекс, состоящий из молекул миРНК, подавляющий активность геновIl5и Il13, и пептида-носителя LTP. Изучен эффект комплекса на развитие аллергического воспаления в модели АР у мышей. Подавление экспрессииIl5уменьшило назальную гиперреактивность и количество бокаловидных клеток в респираторном эпителии мышей с индуцированным АР. Ингибирование генаIl13продемонстрировало более выраженное терапевтическое действие по сравнению с подавлением Il5, дополнительно способствуя уменьшению инфильтрации клеток в слизистую оболочку носовой полости. Одновременное подавление геновIl5иIl13дало результат, аналогичный ингибированию толькоIl13. Это позволяет сделать вывод о том, что IL-13 играет более значимую роль в развитии аллергического ринита по сравнению с IL-5. В итоге продемонстрирована возможность использования РНКи для антицитокиновой терапии АР. Одновременная инактивация IL-5 и IL-13 молекулами миРНК не дает преимуществ, согласно используемым в данном исследовании критериям оценки, по сравнению с инактивацией только IL-13. Однако отсутствие успеха анти-IL-13-терапии в клинической практике указывает на перспективность подхода, основанного на комбинированной блокировке IL-5 и IL-13.

Об авторах

М. М. Каганова

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

Email: mariya.kaganova.99@mail.ru
115522 Москва, Россия

И. П. Шиловский

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

В. И. Ковчина

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

Е. Д. Тимотиевич

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

Т. Е. Русак

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

А. А. Никольский

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

К. В. Юмашев

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

Г. Б. Пасихов

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России

115522 Москва, Россия

К. В. Виноградова

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России; ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»

115522 Москва, Россия; 109472 Москва, Россия

Д. А. Гурский

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России; ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»

115522 Москва, Россия; 109472 Москва, Россия

М. В. Попова

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

115522 Москва, Россия; 117997 Москва, Россия

В. Е. Брылина

ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»

109472 Москва, Россия

М. Р. Хаитов

ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

115522 Москва, Россия; 117997 Москва, Россия

Список литературы

  1. Astafieva, N. G., Baranov, A. A., Vishneva, E. A., Daikhes, N. A., Zhestkov, A. V., Ilyina, N. I., Karneeva, O. V., Karpova, E. P., Kim, I. A., Kryukov, A. I., Kurbacheva, O. M., Meshkova, R. Ya., Namazova-Baranova, L. S., Nenasheva, N. M., Novik, G., Nosulya, E. V., Pavlova, K., Pampura, A., Svistushkin, V. M., Selimzyanova, L.R., Khaitov, M. R., and Khaitov, R. M. (2020) Allergic rhinitis,Russ. Rhinol.,28, 246-256,https://doi.org/10.17116/ROSRINO202028041246.
  2. Yoo, E. R. (2015) Global atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis,European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 1-442.
  3. Bousquet, J., Anto, J. M., Bachert, C., Baiardini, I., Bosnic-Anticevich, S., Canonica, W. G., Melén, E., Palomares, O., Scadding, G. K., Togias, A., and Toppila-Salmi, S. (2020) Allergic rhinitis,Nat. Rev. Dis. Primers,6, 95,https://doi.org/10.1038/S41572-020-00227-0.
  4. Козулина И. Е., Курбачева О. М., Ильина Н. И. (2014) Аллергия сегодня. Анализ новых эпидемиологических данных,Росс. Аллергол. Журн.,3, 3-10.
  5. Kucuksezer, U. C., Ozdemir, C., Cevhertas, L., Ogulur, I., Akdis, M., and Akdis, C. A. (2020) Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and allergen tolerance,Allergol. Int.,69, 549-560,https://doi.org/10.1016/j.alit. 2020.08.002.
  6. Bush, A. (2019) Pathophysiological mechanisms of asthma,Front. Pediatr.,7, 446532,https://doi.org/10.3389/FPED.2019.00068.
  7. Meng, Y., Wang, C., and Zhang, L. (2019) Recent developments and highlights in allergic rhinitis,Allergy,74, 2320-2328,https://doi.org/10.1111/ALL.14067.
  8. Shilovskiy, I. P., Eroshkina, D. V., Babakhin, A. A., and Khaitov, M. R. (2017) Anticytokine therapy of allergic asthma,Mol. Biol.,51, 1-13.
  9. Shilovskiy, I. P., Kovchina, V. I., Timotievich, E. D., Nikolskii, A. A., and Khaitov, M. R. (2023) Role and molecular mechanisms of alternative splicing of Th2-cytokines IL-4 and IL-5 in atopic bronchial asthma,Biochemistry (Moscow),88, 1608-1621,https://doi.org/10.1134/S0006297923100152.
  10. Komlósi, Z. I., van de Veen, W., Kovács, N., Szűcs, G., Sokolowska, M., O’Mahony, L., Mübeccel, A., and Akdis, C. A. (2022) Cellular and molecular mechanisms of allergic asthma,Mol. Asp. Med.,85, 100995,https://doi.org/ 10.1016/j.mam.2021.100995.
  11. Habib, N., Pasha, M. A., and Tang, D. D. (2022) Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers,Cells,11, 2764,https://doi.org/10.3390/cells11172764.
  12. Gans, M. D., and Gavrilova, T. (2020) Understanding the immunology of asthma: Pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes,Paediatr. Respirat. Rev.,36, 118-127,https://doi.org/10.1016/j.prrv. 2019.08.002.
  13. Harb, H., and Chatila, T. A. (2020) Mechanisms of dupilumab,Clin. Exp. Allergy,50, 5-14,https://doi.org/10.1111/cea.13491
  14. Keating, G. M. (2015) Mepolizumab: first global approval,Drugs,75, 2163-2169,https://doi.org/10.1007/s40265-015-0513-8.
  15. Menzella, F., Ruggiero, P., Ghidoni, G., Fontana, M., Bagnasco, D., Livrieri, F., Scelfo, C., and Facciolongo, N. (2020) Anti-il5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights,J. Asthma Allergy,13, 301-313,https://doi.org/10.2147/JAA.S258594.
  16. Tohda, Y., Matsumoto, H., Miyata, M., Taguchi, Y., Ueyama, M., Joulain, F., and Arakawa, I. (2022) Cost-effectiveness analysis of dupilumab among patients with oral corticosteroid-dependent uncontrolled severe asthma in Japan,J. Asthma,59, 2162-2173,https://doi.org/10.1080/02770903.2021.1996596.
  17. Wilson, R. C., and Doudna, J. A. (2013) Molecular mechanisms of RNA interference,Annu. Rev. Biophys.,42, 217-239,https://doi.org/10.1146/annurev-biophys-083012-130404.
  18. Lu, Z. J., and Mathews, D. H. (2008) OligoWalk: an online siRNA design tool utilizing hybridization thermodynamics,Nucleic Acids Res.,36, W104-W108,https://doi.org/10.1093/nar/gkn250.
  19. Shilovskiy, I. P., Sundukova, M. S., Korneev A. V., Nikolskii, A. A., Barvinskaya, E. D., Kovchina, V. I.,Vishniakova, L. I., Turenko, V. N., Yumashev, K. V., Kaganova, M. M., Brylina, V. E., Sergeev, I., Maerle, A., Kudlay, D. A.,Petukhova, O., and Khaitov, M. R. (2022) The mixture of siRNAs targeted to IL-4 and IL-13 genes effectively reduces the airway hyperreactivity and allergic inflammation in a mouse model of asthma,Int. Immunopharmacol.,103, 108432,https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.
  20. Kozhikhova, K. V., Andreev, S. M., Shilovskiy, I. P., Timofeeva, A. V., Gaisina, A. R., Shatilov, A. A., Turetskiy, E.A., Andreev, I. M., Smirnov, V. V., Dvornikov, A. S., and Khaitov, M. R. (2018) A novel peptide dendrimer LTP efficiently facilitates transfection of mammalian cells,Org. Biomol. Chem.,16, 8181-8190,https://doi.org/ 10.1039/c8ob02039f.
  21. Conrad, M. L., Yildirim, A. Ö., Sonar, S. S., Kiliç, A., Sudowe, S., Lunow, M., Teich, R., Renz, H., and Garn, H. (2009) Comparison of adjuvant and adjuvant-free murine experimental asthma models,Clin. Exp. Allergy,39, 1246-1254,https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03260.x.
  22. Shilovskiy, I. P., Barvinskaia, E. D., Kaganova, M. M., Kovchina, V. I., Yumashev, K. V., Korneev, A. V., Nikolskii, A. A., Vishnyakova, L. I., Brylina, V.E., Rusak, T. E., Kurbachova, O. M., Dyneva, M. E., Petukhova, O. A., Gudima, G.O., Kudlay, D. A., and Khaitov, M. R. (2022) A mouse model of allergic rhinitis mimicking human pathology,Immunologiya,43, 654-672,https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-654-672.
  23. Köse, Ş., Tatlı Kış, T., Diniz, G., Akbulut, İ., Serin, B. G., Yılmaz, C., Özyazıcı, M., Arıcı, M., Yurdasiper, A., and Yılmaz, O. (2021) A new experimental allergic rhinitis model in mice,İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast. Dergisi,11, 233-239,https://doi.org/10.5222/buchd.2021.86658.
  24. Gatta A. K., Hariharapura R. C., Udupa N., Reddy M. S., and Josyula V. R. (2018) Strategies for improving the specificity of siRNAs for enhanced therapeutic potential,Exp. Opin. Drug Discov.,13, 709-725,https://doi.org/ 10.1080/17460441.2018.1480607.
  25. Zhang, Y., Lan, F., and Zhang, L. (2022) Update on pathomechanisms and treatments in allergic rhinitis,Allergy,77, 3309-3319,https://doi.org/10.1111/all.15454.
  26. Saito, H., Matsumoto, K., Denburg, A. E., Crawford, L., Ellis, R., Inman, M. D., Sehmi, R., Takatsu, K., Matthaei, K. I., and Denburg, J. A. (2002) Pathogenesis of murine experimental allergic rhinitis: a study of local and systemic consequences of IL-5 deficiency,J. Immunol.,168, 3017-3023,https://doi.org/10.4049/jimmunol.168.6.3017.
  27. Cho, J. Y., Miller, M., Baek, K. J., Han, J. W., Nayar, J., Lee, S. Y., McElwain, S., Friedman, S., and Broide, D. H. (2004) Inhibition of airway remodeling in IL-5-deficient mice,J. Clin. Invest.,113, 551-560,https://doi.org/10.1172/jci200419133.
  28. Hamelmann, E., Cieslewicz, G., Schwarze, J., Ishizuka, T., Joetham, A., Heusser, C., and Gelfand, E. W. (1999) Anti-interleukin 5 but not anti-IgE prevents airway inflammation and airway hyperresponsiveness,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,160, 934-941,https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.3.9806029.
  29. Lundblad, L. K. A., Thompson-Figueroa, J., Allen, G. B., Rinaldi, L., Norton, R. J., Irvin, C. G., and Bates, J. H. T. (2007) Airway hyperresponsiveness in allergically inflamed mice: the role of airway closure,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,175, 768-774,https://doi.org/10.1164/rccm.200610-1410OC.
  30. Agrawal, A., Rengarajan, S., Adler, K. B., Ram, A., Ghosh, B., Fahim, M., and Dickey, B. F. (2007) Inhibition of mucin secretion with MARCKS-related peptide improves airway obstruction in a mouse model of asthma,J. Appl. Physiol.,102399-405,https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00630.2006.
  31. Huang, H. Y., Lee, C. C., and Chiang, B. L. (2008) Small interfering RNA against interleukin-5 decreases airway eosinophilia and hyper-responsiveness,Gene Ther.,15, 660-667,https://doi.org/10.1038/ gt.2008.15.
  32. Shardonofsky, F. R., Venzor, J.I., Barrios, R., Leong, K.-P., Huston, D. P., and Texas, H. (1999) Therapeutic efficacy of an anti-IL-5 monoclonal antibody delivered into the respiratory tract in a murine model of asthma,J. Allergy Clin. Immunol.,104, 215-221,https://doi.org/10.1016/S0091-6749(99)70138-7.
  33. Walter, D. M., McIntire, J. J., Berry, G., McKenzie, A. N. J., Donaldson, D. D., DeKruyff, R. H., and Umetsu, D. T. (2001) Critical role for IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity,J. Immunol.,167, 4668-4675,https://doi.org/10.4049/jimmunol.167.8.4668.
  34. Grünig, G., Warnock, M., Wakil, A. E., Venkaya, R., Brombacher, F., Rennick, D.M., Sheppard, D., Mohrs, M., Donaldson, D. D., Locksley, R. M., and Corry, D. B. (1998) Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma,Science,282, 2261-2263,https://doi.org/10.1126/science.282.5397.2261.
  35. Wills-Karp, M., Luyimbazi, J., Xu, X., Schofield, B., Neben, T. Y., Karp, C. L., and Donaldson, D. D. (1998) Interleukin-13: central mediator of allergic asthma,Science,282, 2258-2261,https://doi.org/10.1126/science. 282.5397.2258.
  36. Yang, G., Volk, A., Petley, T., Emmell, E., Giles-Komar, J., Shang, X., Li, J., Anuk, M. D., Shealy, D., Griswold, D. E., and Li, L. (2004) Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling,Cytokine,28, 224-232,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.08.007.
  37. Kumar, R. K., Herbert, C., Webb, D. C., Li, L., and Foster, P. S. (2004) Effects of anticytokine therapy in a mouse model of chronic asthma,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,170, 1043-1048,https://doi.org/10.1164/rccm. 200405-681OC.
  38. Lively, T. N., Kossen, K., Balhorn, A., Koya, T., Zinnen, S., Takeda, K., Lucas, J. J., Polisky, B., Richards, I. M., and Gelfand, E. W. (2008) Effect of chemically modified IL-13 short interfering RNA on development of airway hyperresponsiveness in mice,J. Allergy Clin. Immunol.,121, 88-94,https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2007.08.029.
  39. Lee, C. C., Huang, H. Y., and Chiang, B. L. (2011) Lentiviral-mediated interleukin-4 and interleukin-13 RNA interference decrease airway inflammation and hyperresponsiveness,Hum. Gene Ther.,22, 577-586,https://doi.org/10.1089/hum.2009.105.
  40. Webb, D. C., McKenzie, A. N. J., Koskinen, A. M. L., Yang, M., Mattes, J., and Foster, P. S. (2000) Integrated signals between IL-13, IL-4, and IL-5 regulate airways hyperreactivity,J. Immunol.,165, 108-113,https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.1.108.
  41. Marone, G., Granata, F., Pucino, V., Pecoraro, A., Heffler, E., Loffredo, S., Scadding, G. W., and Varricchi, G. (2019) The intriguing role of interleukin 13 in the pathophysiology of asthma,Front. Pharmacol.,10, 1387,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01387.
  42. Weinstein, S. F., Katial, R., Jayawardena, S., Pirozzi, G., Staudinger, H., Eckert, L., Joish, V. N., Amin, N.,Maroni, J., Rowe, P., Graham, N. M. H, and Teper, A. (2018) Efficacy and safety of dupilumab in perennial allergic rhinitis and comorbid asthma,J. Allergy Clin. Immunol.,142, 171-177.e1,https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2017.11.051.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».