Suppression of IL-5 and IL-13 gene expression by synthetic siRNA molecules reduces nasal hyperreactivity and inflammation in a mouse model of allergic rhinitis.

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Th2 cytokines (IL-4, IL-5, and IL-13) play an important role in the development of allergies, including allergic rhinitis (AR). IL-13 promotes mucus hypersecretion in the airways and IL-5 recruits eosinophils to the nasal mucosa, leading to increased inflammation and tissue damage. Drugs based on monoclonal antibodies that block the activity of these cytokines are being developed for the treatment of allergic diseases. However, studies of drugs that target IL-13 alone (such as Tralokinumab and Lebrikizumab) were not successful. Given that IL-5 and IL-13 have different roles in AR, simultaneous inhibition of both cytokines may be a promising approach. New methods of regulating gene activity, such as RNA interference (RNAi), offer new perspectives for the development of drugs. This study describes a complex consisting of siRNAs that inhibit the activity ofIl5orIl13genes and a currier peptide LTP. The effects of this complex on the allergic inflammation in a mouse model of AR was studied. Suppression ofIl5expression decreased nasal hyperreactivity and reduced the number of goblet cells in the respiratory epithelium of AR-induced mice. Inhibiting theIl13gene had a more beneficial effect than suppressionIl5alone, further contributing to reducing the number of cells infiltration the nasal cavity. When bothIl5andIl13were suppressed simultaneously, the result was similar to that ofIl13inhibition alone. Likely, IL-13 plays a more significant role in the development of AR than IL-5. As a result, the possibility of using RNAi for anti-cytokine therapy for AR has been demonstrated. However, dual inactivation of IL-5 and IL-13 by siRNAs does not provide any advantages over inactivating IL-13 alone in the current mouse model of AR. However, the lack of success of anti-IL-13 therapy in clinical practice indicates the promise of an approach based on the dual blocking of IL-5 and IL-13.

About the authors

M. M. Kaganova

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

Email: mariya.kaganova.99@mail.ru
115522 Moscow, Russia

I. P. Shilovskiy

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

V. I. Kovchina

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

E. D. Timotievich

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

T. E. Rusak

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

A. A. Nikolskii

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

K. V. Yumashev

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

G. B. Pasikhov

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center

115522 Moscow, Russia

K. V. Vinogradova

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center; MVA named after K. I. Skryabin of the Ministry of Agriculture of the Russian Federation, Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology

115522 Moscow, Russia; 109472 Moscow, Russia

D. A. Gurskii

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center; MVA named after K. I. Skryabin of the Ministry of Agriculture of the Russian Federation, Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology

115522 Moscow, Russia; 109472 Moscow, Russia

M. V. Popova

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center; Pirogov Russian National Research Medical University Ministry of Health of the Russian Federation

115522 Moscow, Russia; 117997 Moscow, Russia

V. E. Brylina

MVA named after K. I. Skryabin of the Ministry of Agriculture of the Russian Federation, Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology

109472 Moscow, Russia

M. R. Khaitov

Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, National Research Center; Pirogov Russian National Research Medical University Ministry of Health of the Russian Federation

115522 Moscow, Russia; 117997 Moscow, Russia

References

  1. Astafieva, N. G., Baranov, A. A., Vishneva, E. A., Daikhes, N. A., Zhestkov, A. V., Ilyina, N. I., Karneeva, O. V., Karpova, E. P., Kim, I. A., Kryukov, A. I., Kurbacheva, O. M., Meshkova, R. Ya., Namazova-Baranova, L. S., Nenasheva, N. M., Novik, G., Nosulya, E. V., Pavlova, K., Pampura, A., Svistushkin, V. M., Selimzyanova, L.R., Khaitov, M. R., and Khaitov, R. M. (2020) Allergic rhinitis,Russ. Rhinol.,28, 246-256,https://doi.org/10.17116/ROSRINO202028041246.
  2. Yoo, E. R. (2015) Global atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis,European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 1-442.
  3. Bousquet, J., Anto, J. M., Bachert, C., Baiardini, I., Bosnic-Anticevich, S., Canonica, W. G., Melén, E., Palomares, O., Scadding, G. K., Togias, A., and Toppila-Salmi, S. (2020) Allergic rhinitis,Nat. Rev. Dis. Primers,6, 95,https://doi.org/10.1038/S41572-020-00227-0.
  4. Козулина И. Е., Курбачева О. М., Ильина Н. И. (2014) Аллергия сегодня. Анализ новых эпидемиологических данных,Росс. Аллергол. Журн.,3, 3-10.
  5. Kucuksezer, U. C., Ozdemir, C., Cevhertas, L., Ogulur, I., Akdis, M., and Akdis, C. A. (2020) Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and allergen tolerance,Allergol. Int.,69, 549-560,https://doi.org/10.1016/j.alit. 2020.08.002.
  6. Bush, A. (2019) Pathophysiological mechanisms of asthma,Front. Pediatr.,7, 446532,https://doi.org/10.3389/FPED.2019.00068.
  7. Meng, Y., Wang, C., and Zhang, L. (2019) Recent developments and highlights in allergic rhinitis,Allergy,74, 2320-2328,https://doi.org/10.1111/ALL.14067.
  8. Shilovskiy, I. P., Eroshkina, D. V., Babakhin, A. A., and Khaitov, M. R. (2017) Anticytokine therapy of allergic asthma,Mol. Biol.,51, 1-13.
  9. Shilovskiy, I. P., Kovchina, V. I., Timotievich, E. D., Nikolskii, A. A., and Khaitov, M. R. (2023) Role and molecular mechanisms of alternative splicing of Th2-cytokines IL-4 and IL-5 in atopic bronchial asthma,Biochemistry (Moscow),88, 1608-1621,https://doi.org/10.1134/S0006297923100152.
  10. Komlósi, Z. I., van de Veen, W., Kovács, N., Szűcs, G., Sokolowska, M., O’Mahony, L., Mübeccel, A., and Akdis, C. A. (2022) Cellular and molecular mechanisms of allergic asthma,Mol. Asp. Med.,85, 100995,https://doi.org/ 10.1016/j.mam.2021.100995.
  11. Habib, N., Pasha, M. A., and Tang, D. D. (2022) Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers,Cells,11, 2764,https://doi.org/10.3390/cells11172764.
  12. Gans, M. D., and Gavrilova, T. (2020) Understanding the immunology of asthma: Pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes,Paediatr. Respirat. Rev.,36, 118-127,https://doi.org/10.1016/j.prrv. 2019.08.002.
  13. Harb, H., and Chatila, T. A. (2020) Mechanisms of dupilumab,Clin. Exp. Allergy,50, 5-14,https://doi.org/10.1111/cea.13491
  14. Keating, G. M. (2015) Mepolizumab: first global approval,Drugs,75, 2163-2169,https://doi.org/10.1007/s40265-015-0513-8.
  15. Menzella, F., Ruggiero, P., Ghidoni, G., Fontana, M., Bagnasco, D., Livrieri, F., Scelfo, C., and Facciolongo, N. (2020) Anti-il5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights,J. Asthma Allergy,13, 301-313,https://doi.org/10.2147/JAA.S258594.
  16. Tohda, Y., Matsumoto, H., Miyata, M., Taguchi, Y., Ueyama, M., Joulain, F., and Arakawa, I. (2022) Cost-effectiveness analysis of dupilumab among patients with oral corticosteroid-dependent uncontrolled severe asthma in Japan,J. Asthma,59, 2162-2173,https://doi.org/10.1080/02770903.2021.1996596.
  17. Wilson, R. C., and Doudna, J. A. (2013) Molecular mechanisms of RNA interference,Annu. Rev. Biophys.,42, 217-239,https://doi.org/10.1146/annurev-biophys-083012-130404.
  18. Lu, Z. J., and Mathews, D. H. (2008) OligoWalk: an online siRNA design tool utilizing hybridization thermodynamics,Nucleic Acids Res.,36, W104-W108,https://doi.org/10.1093/nar/gkn250.
  19. Shilovskiy, I. P., Sundukova, M. S., Korneev A. V., Nikolskii, A. A., Barvinskaya, E. D., Kovchina, V. I.,Vishniakova, L. I., Turenko, V. N., Yumashev, K. V., Kaganova, M. M., Brylina, V. E., Sergeev, I., Maerle, A., Kudlay, D. A.,Petukhova, O., and Khaitov, M. R. (2022) The mixture of siRNAs targeted to IL-4 and IL-13 genes effectively reduces the airway hyperreactivity and allergic inflammation in a mouse model of asthma,Int. Immunopharmacol.,103, 108432,https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.
  20. Kozhikhova, K. V., Andreev, S. M., Shilovskiy, I. P., Timofeeva, A. V., Gaisina, A. R., Shatilov, A. A., Turetskiy, E.A., Andreev, I. M., Smirnov, V. V., Dvornikov, A. S., and Khaitov, M. R. (2018) A novel peptide dendrimer LTP efficiently facilitates transfection of mammalian cells,Org. Biomol. Chem.,16, 8181-8190,https://doi.org/ 10.1039/c8ob02039f.
  21. Conrad, M. L., Yildirim, A. Ö., Sonar, S. S., Kiliç, A., Sudowe, S., Lunow, M., Teich, R., Renz, H., and Garn, H. (2009) Comparison of adjuvant and adjuvant-free murine experimental asthma models,Clin. Exp. Allergy,39, 1246-1254,https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03260.x.
  22. Shilovskiy, I. P., Barvinskaia, E. D., Kaganova, M. M., Kovchina, V. I., Yumashev, K. V., Korneev, A. V., Nikolskii, A. A., Vishnyakova, L. I., Brylina, V.E., Rusak, T. E., Kurbachova, O. M., Dyneva, M. E., Petukhova, O. A., Gudima, G.O., Kudlay, D. A., and Khaitov, M. R. (2022) A mouse model of allergic rhinitis mimicking human pathology,Immunologiya,43, 654-672,https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-654-672.
  23. Köse, Ş., Tatlı Kış, T., Diniz, G., Akbulut, İ., Serin, B. G., Yılmaz, C., Özyazıcı, M., Arıcı, M., Yurdasiper, A., and Yılmaz, O. (2021) A new experimental allergic rhinitis model in mice,İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast. Dergisi,11, 233-239,https://doi.org/10.5222/buchd.2021.86658.
  24. Gatta A. K., Hariharapura R. C., Udupa N., Reddy M. S., and Josyula V. R. (2018) Strategies for improving the specificity of siRNAs for enhanced therapeutic potential,Exp. Opin. Drug Discov.,13, 709-725,https://doi.org/ 10.1080/17460441.2018.1480607.
  25. Zhang, Y., Lan, F., and Zhang, L. (2022) Update on pathomechanisms and treatments in allergic rhinitis,Allergy,77, 3309-3319,https://doi.org/10.1111/all.15454.
  26. Saito, H., Matsumoto, K., Denburg, A. E., Crawford, L., Ellis, R., Inman, M. D., Sehmi, R., Takatsu, K., Matthaei, K. I., and Denburg, J. A. (2002) Pathogenesis of murine experimental allergic rhinitis: a study of local and systemic consequences of IL-5 deficiency,J. Immunol.,168, 3017-3023,https://doi.org/10.4049/jimmunol.168.6.3017.
  27. Cho, J. Y., Miller, M., Baek, K. J., Han, J. W., Nayar, J., Lee, S. Y., McElwain, S., Friedman, S., and Broide, D. H. (2004) Inhibition of airway remodeling in IL-5-deficient mice,J. Clin. Invest.,113, 551-560,https://doi.org/10.1172/jci200419133.
  28. Hamelmann, E., Cieslewicz, G., Schwarze, J., Ishizuka, T., Joetham, A., Heusser, C., and Gelfand, E. W. (1999) Anti-interleukin 5 but not anti-IgE prevents airway inflammation and airway hyperresponsiveness,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,160, 934-941,https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.3.9806029.
  29. Lundblad, L. K. A., Thompson-Figueroa, J., Allen, G. B., Rinaldi, L., Norton, R. J., Irvin, C. G., and Bates, J. H. T. (2007) Airway hyperresponsiveness in allergically inflamed mice: the role of airway closure,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,175, 768-774,https://doi.org/10.1164/rccm.200610-1410OC.
  30. Agrawal, A., Rengarajan, S., Adler, K. B., Ram, A., Ghosh, B., Fahim, M., and Dickey, B. F. (2007) Inhibition of mucin secretion with MARCKS-related peptide improves airway obstruction in a mouse model of asthma,J. Appl. Physiol.,102399-405,https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00630.2006.
  31. Huang, H. Y., Lee, C. C., and Chiang, B. L. (2008) Small interfering RNA against interleukin-5 decreases airway eosinophilia and hyper-responsiveness,Gene Ther.,15, 660-667,https://doi.org/10.1038/ gt.2008.15.
  32. Shardonofsky, F. R., Venzor, J.I., Barrios, R., Leong, K.-P., Huston, D. P., and Texas, H. (1999) Therapeutic efficacy of an anti-IL-5 monoclonal antibody delivered into the respiratory tract in a murine model of asthma,J. Allergy Clin. Immunol.,104, 215-221,https://doi.org/10.1016/S0091-6749(99)70138-7.
  33. Walter, D. M., McIntire, J. J., Berry, G., McKenzie, A. N. J., Donaldson, D. D., DeKruyff, R. H., and Umetsu, D. T. (2001) Critical role for IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity,J. Immunol.,167, 4668-4675,https://doi.org/10.4049/jimmunol.167.8.4668.
  34. Grünig, G., Warnock, M., Wakil, A. E., Venkaya, R., Brombacher, F., Rennick, D.M., Sheppard, D., Mohrs, M., Donaldson, D. D., Locksley, R. M., and Corry, D. B. (1998) Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma,Science,282, 2261-2263,https://doi.org/10.1126/science.282.5397.2261.
  35. Wills-Karp, M., Luyimbazi, J., Xu, X., Schofield, B., Neben, T. Y., Karp, C. L., and Donaldson, D. D. (1998) Interleukin-13: central mediator of allergic asthma,Science,282, 2258-2261,https://doi.org/10.1126/science. 282.5397.2258.
  36. Yang, G., Volk, A., Petley, T., Emmell, E., Giles-Komar, J., Shang, X., Li, J., Anuk, M. D., Shealy, D., Griswold, D. E., and Li, L. (2004) Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling,Cytokine,28, 224-232,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.08.007.
  37. Kumar, R. K., Herbert, C., Webb, D. C., Li, L., and Foster, P. S. (2004) Effects of anticytokine therapy in a mouse model of chronic asthma,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,170, 1043-1048,https://doi.org/10.1164/rccm. 200405-681OC.
  38. Lively, T. N., Kossen, K., Balhorn, A., Koya, T., Zinnen, S., Takeda, K., Lucas, J. J., Polisky, B., Richards, I. M., and Gelfand, E. W. (2008) Effect of chemically modified IL-13 short interfering RNA on development of airway hyperresponsiveness in mice,J. Allergy Clin. Immunol.,121, 88-94,https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2007.08.029.
  39. Lee, C. C., Huang, H. Y., and Chiang, B. L. (2011) Lentiviral-mediated interleukin-4 and interleukin-13 RNA interference decrease airway inflammation and hyperresponsiveness,Hum. Gene Ther.,22, 577-586,https://doi.org/10.1089/hum.2009.105.
  40. Webb, D. C., McKenzie, A. N. J., Koskinen, A. M. L., Yang, M., Mattes, J., and Foster, P. S. (2000) Integrated signals between IL-13, IL-4, and IL-5 regulate airways hyperreactivity,J. Immunol.,165, 108-113,https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.1.108.
  41. Marone, G., Granata, F., Pucino, V., Pecoraro, A., Heffler, E., Loffredo, S., Scadding, G. W., and Varricchi, G. (2019) The intriguing role of interleukin 13 in the pathophysiology of asthma,Front. Pharmacol.,10, 1387,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01387.
  42. Weinstein, S. F., Katial, R., Jayawardena, S., Pirozzi, G., Staudinger, H., Eckert, L., Joish, V. N., Amin, N.,Maroni, J., Rowe, P., Graham, N. M. H, and Teper, A. (2018) Efficacy and safety of dupilumab in perennial allergic rhinitis and comorbid asthma,J. Allergy Clin. Immunol.,142, 171-177.e1,https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2017.11.051.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».