Aspects of the pathogenesis of anemia in cancer patients

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Anemia is considered one of the manifistations of many neoplasms affecting the overall survival and reducing the quality of life of patients. The prevalence of anemia varies from 20 to 90% depending on the nosology, the stage of the disease, antitumor treatment. The pathogenesis of anemia in cancer patients is complex. Among pathogene­tic factors, such factors are distinguished as tumor infiltration of the bone marrow by malignant cells, inhibition of erythroid growth by cytokines of inflammation, decreased sensitivity of receptors to erythropoietin and its production, increased levels of hepcidin, defects of nutrition, increased deposition and sequestration of blood cells in the spleen, excessive bone fibrosis, hemorrhagic syndrome, antitumor therapy. The article presents the pathogenesis of anemia in oncological disease with a detailed description of the suppressive effect on hematopoiesis of a number of proinflammatory cytokines (interleukin-1β, interleukin-6, tumor necrosis factor-α, interferon-γ) produced by cells of the immune system. The mechanism of influence of cytokines on erythropoiesis, synthesis of erythropoietin as well as on the enhancement of hepcidin production in the body is presented in detail. The article also describes the mechanism of impairment of iron kinetics in the body in patients with cancer and subsequent development of functional deficiency. This review of the literature contains up-to-date information about the factors involved in the pathogenesis of anemia in cancer patients, understanding of which will allow the clinical physician to choose a rational way of pathogenetic or substitution correction of anemic syndrome, taking into account the personalized approach to treatment and prevention, especially in patients receiving surgical, chemotherapy, radiation treatment.

About the authors

N A Romanenko

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA

Author for correspondence.
Email: rom-nik@yandex.ru
SPIN-code: 4211-8993
Saint-Petersburg, Russia

S S Bessmeltsev

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA

Email: rom-nik@yandex.ru
Saint-Petersburg, Russia

A E Alborov

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA; City Clinical Oncological Center

Email: rom-nik@yandex.ru
Saint-Petersburg, Russia; Saint-Petersburg, Russia

E R Shilova

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA

Email: rom-nik@yandex.ru
SPIN-code: 9967-6367
Saint-Petersburg, Russia

A V Chechetkin

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA

Email: rom-nik@yandex.ru
SPIN-code: 6576-8487
Saint-Petersburg, Russia

M D Khanevich

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA; City Clinical Oncological Center

Email: rom-nik@yandex.ru
Saint-Petersburg, Russia; Saint-Petersburg, Russia

References

  1. Romanenko N.A., Chechetkin A.V., Zhiguleva L.Yu. et al. Correction of anemia and evaluation of efficacy of red blood cell transfusion in patients with oncohematological di­seases. Klinicheskaya onkogematolo­giya. 2018; 11 (3): 265–272. (In Russ.)
  2. Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V. et al. Pathogenetic pathogenetic characteristics of anemia in patients with solid tumors. Klinicheskaya onkogematolo­giya. 2017; 10 (4): 514–518. (In Russ.)
  3. Liu X., Qiu H., Huang Y. et al. Impact of preoperative anemia on outcomes in patients undergoing curative resection for gastric cancer: a single-institution retrospective analysis of 2163 Chinese patients. Cancer Med. 2018; 7 (2): 360–369. doi: 10.1002/cam4.1309.
  4. Santos F.P., Alvarado Y., Kantarjian H. et al. Long-term prognostic impact of the use of erythropoietic-stimulating agents in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with imatinib. Cancer. 2011; 117 (5): 982–991. doi: 10.1002/cncr.25533.
  5. Douros A., Jobski K., Kollhorst B. et al. Risk of venous thromboembolism in cancer patients treated with epoetins or blood transfusions. J. Clin. Pharmacol. 2016; 82 (3): 839–848. doi: 10.1111/bcp.13019.
  6. Schrijvers D., De Samblanx H., Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann. Oncol. 2010; 21 (5): 244–247. doi: 10.1093/annonc/mdq202.
  7. Romanenko N.A., Abdulkadyrov K.M. Patogenetic correction of anemia with erythropoiesis-sti­mulating agents in lymphoproliferative disorders (literature review). Onkogematologiya. 2011; (3): 39–49. (In Russ.)
  8. Birgegard G., Samuelsson J., Ahlstrand E. et al. Inflammatory functional iron deficiency common in myelofibrosis, contributes to anaemia and impairs quality of life. From the Nordic MPN study Group. Eur. J. Haematol. 2019; 102 (3): 235–240. doi: 10.1111/ejh.13198.
  9. Steurer M., Wagner H., Gastel G. Prevalence and management of anaemia in haematologic cancer patients receiving cyclic nonplatinum chemotherapy: results of a prospective national chart survey. Wien. Klin. Wochenschr. 2004; 116 (11–12): 367–372. doi: 10.1007/BF03040915.
  10. Tefferi A., Lasho T.L., Jimma T. et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: the mayo ­clinic experience. Mayo Clin. Proc. 2012; 87 (1): 25–33. doi: 10.1016/­j.mayocp.2011.11.001.
  11. Truong P.T., Parhar T., Hart J. et al. Population-based analysis of the frequency of anemia and its ma­nagement before and during chemotherapy in patients with malignant lymphoma. Am. J. Clin. Oncol. 2010; 33 (5): 465–468. doi: 10.1097/COC.0b013e3181b4b147.
  12. Yasmeen T., Ali J., Khan K., Siddiqui N. Frequency and causes of anemia in lymphoma patients. Pak. J. Med. Sci. 2019; 35 (1): 61–65. doi: 10.12669/pjms.35.1.91.
  13. Baumeister P., Canis M., Reiter M. Preoperative anemia and perioperative blood transfusion in head and neck squamous cell carcinoma. PLoS One. 2018; 13 (10): e0205712. doi: 10.1371/journal.pone.0205712.
  14. Baumeister P., Rauch J., Jacobi C. et al. Impact of comorbidity and anemia in patients with oropharyngeal cancer primarily treated with surgery in the human papillomavirus era. Head Neck. 2017; 39 (1): 7–16. doi: 10.1002/hed.24528.
  15. Ceanga A.I., Ceanga M., Eveslage M. et al. Preope­rative anemia and extensive transfusion during stay-in-hospital are critical for patient`s mortality: A retrospective multicenter cohort study of oncological patients undergoing radical cystectomy. Transfus. Apher. Sci. 2018; 57 (6): 739–745. doi: 10.1016/j.transci.2018.08.003.
  16. Bessmel’tsev S.S., Romanenko N.A. Anemiya pri opukholevykh zaboleva­niyakh sistemy krovi. Rukovodstvo dlya vrachey. (Anemia in tumor diseases of the blood system: hands. Guide for doctors.) Moscow: SIMK. 2017; 228 p. (In Russ.)
  17. Chau J.K., Harris J.R., Seikaly H.R. Transfusion as a predictor of recurrence and survival in head and neck cancer surgery patients. J. Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2010; 39 (5): 516–522. PMID: 20828514.
  18. Danan D., Smolkin M.E., Varhegyi N.E. et al. Impact of blood transfusions on patients with head and neck cancer undergoing free tissue transfer. Laryngoscope. 2015; 125 (1): 86–91. doi: 10.1002/lary.24847.
  19. Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative diseases. Ed. by I.V. Poddubnaya, V.G. Savchenko. Moscow: Buki Vedi. 2016; 324 p. (In Russ.)
  20. Samuelsson J. Long-standing resolution of anemia in symptomatic low-grade non-Hodgkin's lymphoma patients treated with recombinant human erythropoietin as sole therapy. Med. Oncol. 2002; 19 (1): 69–72. doi: 10.1385/MO:19:1:69.
  21. Nowrousian M.R. Recombinant human erythro­poietin in the treatment of cancer-related or chemotherapy-induced anaemia in patients with solid tumours. Med. Oncol. 1998; 15 (1): 19–28. doi: 10.1007/BF02821932.
  22. Haase V.H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2010; 299 (1): 1–13. doi: 10.1152/ajprenal.00174.2010.
  23. Liu Q., Davidoff O., Niss K., Haase V.H. Hypo­xia-inducible factor regulates hepcidin via erythropoietin-induced erythropoiesis. J. Clin. Invest. 2012; 122 (12): 4635–4644. doi: 10.1172/JCI63924.
  24. Levchenkova O.S., Novikov V.E. Inductors of the regulatory factor to hypoxia adaptation. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. akademika I.P. Pavlova. 2014; 22 (2): 134–143. (In Russ.)
  25. Pavlov A.D., Morshсрakova E.F., Rumyantsev A.G. Eritropoez, eritropoetin, zhelezo. Molekulyarnye i klinicheskie aspekty. (Erythropoiesis, erythropoietin, iron. Molecular and clinical aspects.) Moscow: GEOTAR-Media. 2011; 299 p. (In Russ.)
  26. Romanenko N.A., Berkos M.V., Bessmel’tsev S.S. et al. Prognostic value of serum ery­thropoietin in the correction of anemia using Recombinant erythropoietin drugs in patients with lymphoproliferative diseases. Kazanskiy me­ditsinskiy zhurnal. 2012; 93 (4): 584–590 (In Russ.)
  27. Romanenko N.A., Bessmel’tsev S.S., Berkos M.V. et al. Prognostic valuable some of laboratory blood tests in predictive of efficacy Erythropoiesis-stimulating treatment in anemic patients with lymphoproliferative disorders. Terapevticjeskiy arkhiv. 2013; 85 (8): 81–86. (In Russ.)
  28. Lyamkina A.S., Pospelova T.I., Obgol’ts Yu.N. et al. Pathogenesis and modern the­rapy of anema in elderly patients with lymphoproliferative diseases. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal (Byulleten' SO RAMN). 2013; 33 (1): 54–60. (In Russ.)
  29. Tsopra O.A., Ziros P.G., Lagadinou E.D. et al. Di­sease-related anemia in chronic lymphocytic leukemia is not due to intrinsic defects of erythroid precursors: a pos­sible pathogenetic role for tumor necrosis factor-alpha. Acta. Haematol. 2009; 121 (4): 187–195.
  30. Wang T., Tu M.F., Zhu J. The role of cytokines in lymphoma with anemia. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2013; 21 (2): 392–395.
  31. Chopra M., Langenhorst D., Beilhack A. et al. Interleukin-2 critically regulates bone marrow erythropoiesis and prevents anemia development. Eur. J. Immunol. 2015; 45 (12): 3362–3374. doi: 10.1002/eji.201545596.
  32. Buck I., Morceau F., Cristofanon S. et al. The inhibitory effect of the proinflammatory cytokine TNFalpha on erythroid differentiation involves erythroid transcription factor modulation. Int. J. Oncol. 2009; 34 (3): 853–860. doi: 10.1016/j.bcp.2008.08.025.
  33. Buck I., Morceau F., Cristofanon S. et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits erythroid differentiation in human erythropoietin-dependent cells involving p38 MAPK pathway, GATA-1 and FOG-1 downregulation and ­GATA-2 upregulation. Biochem. Pharmacol. 2008; 76 (10): 1229–1239. doi: 10.1016/j.bcp.2008.08.025.
  34. Sa­khin V.T., Kryukov E.V., Rukavitsyn O.A. The significance of interleukin 6 in the pathogenesis of anemia in patients with solid tumors and the possibility of therapeutic correction. Vestnik gematologii. 2019; 15 (1): 22–28. (In Russ.)
  35. Hohaus S., Massini G., Giachelia M. et al. Anemia in Hodgkin's lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin. J. Clin. Oncol. 2010; 28 (15): 2538–2543. doi: 10.1200/JCO.2009.27.6873.
  36. Lee P., Peng H., Gelbart T. et al. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 1906–1910. doi: 10.1073/pnas.0409808102.
  37. Kim A., Rivera S., Shprung D. et al. Mouse mo­dels of anemia of cancer. PloS One. 2014; 9 (3): e93283. doi: 10.1371/journal.pone.0093283.
  38. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL-6 me­diates hyppoferremia inducting the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Inv. 2004; 113: 1271–1276. doi: 10.1172/JCI200420945.
  39. Rivera S., Liu L., Nemeth E. et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-­associated anemia. Blood. 2005; 105 (4): 1797–1802. doi: 10.1182/blood-2004-08-3375.
  40. Ukarma L., Johannes H., Beyer U. et al. Hepcidin as a predictor of response to epoetin therapy in anemic cancer patients. Clin. Chem. 2009; 55 (7): 1354–1360. doi: 10.1373/clinchem.2008.121285.
  41. Tsvetaeva N.V., Levina A.A., Mamukova U.I. The basis of regulation of iron metabolism. Klini­cheskaya onkogematologiya. 2010; 3 (3): 278–283. (In Russ.)
  42. Napier I., Ponka P., Richardson D.R. Iron traffi­cking in the mitochondrion: novel pathways revealed by di­sease. Blood. 2005; 105 (5): 1867–1874. doi: 10.1182/blood-2004-10-3856.
  43. Camaschella C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance. ASH Education Program Book. 2013; 2013 (1): 1–8. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.1.
  44. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the li­ver. J. Biol. Chem. 2001; 276: 7806–7810. doi: 10.1074/jbc.M008922200.
  45. Song S.N., Tomosugi N., Kawabata H. et al. Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizu­mab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease. Blood. 2010; 116 (18): 3627–3634. doi: 10.1182/blood-2010-03-271791.
  46. Fleming R.E., Sly W.S. Hepcidin: a putative iron-regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease. Proceed. Nat. Acad. Sci. 2001; 98 (15): 8160–8162. doi: 10.1073/pnas.161296298.
  47. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011; 117 (17); 4425–4433. doi: 10.1182/blood-2011-01-258467.
  48. Hunter H.N., Fulton D.B., Ganz T., Vogel H.J. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J. Biol. Chem. 2002; 277 (40): 37 597–37 603. doi: 10.1074/jbc.M205305200.
  49. Bohlius J., Bohlke K., Castelli R. et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimula­ting agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Adv. 2019; 3 (8): 1197–1210. doi: 10.1182/bloodadvances.2018030387.
  50. Calleja J.L., Delgado S., del Val A. et al. Ferric carboxymaltose reduces transfusions and hospital stay in patients with colon cancer and anemia. Int. J. Colorectal Dis. 2016; 31 (3): 543–551. doi: 10.1007/s00384-015-2461-x.
  51. Cella D., Kallich J., McDermott A., Xu X. The longitudinal relationship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic cancer patients: results from five randomized clinical trials. Ann. Oncol. 2004; 15 (6): 979–986. doi: 10.1093/annonc/mdh235.
  52. Keeler B.D., Simpson J.A., Ng S. et al. The feasibility and clinical efficacy of intravenous iron administration for preoperative anaemia in patients with colorectal cancer. Color. Dis. 2014; 16 (10): 794–800. doi: 10.1111/codi.12683.
  53. Lebrun F., Klastersky J., Levacq D. et al. Intravenous iron therapy for anemic cancer patients: a review of recently published clinical studies. Support Care Cancer. 2017; 25 (7): 2313–2319. doi: 10.1007/s00520-017-3672-1.
  54. Romanenko N., Slascheva I., Golovchenko R., Abdulkadyrov K. Study of effectiveness recombinant human erythropoietin and quality of life in lymphoproliferative disor­ders patients with anemia. Haematologica. 2011; 96 (2): 748.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Рис. 1. Обратная зависимость уровня гемоглобина (Hb) от концентрации эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) при анемии

Download (10KB)
Indexing metadata

© 2019 Romanenko N.A., Bessmeltsev S.S., Alborov A.E., Shilova E.R., Chechetkin A.V., Khanevich M.D.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.




Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».