New kinase inhibitors that are selectively cytotoxic for tumor cells

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

To search for substances selectively acting on tumor cells, phenotypic screening in a coculture of tumor cells with non-tumor cells was used in the work. The compound STOCK7S-36520, selectively cytotoxic in the coculture of breast tumor cells MCF7’ and non-tumor MCF10A, contains structural elements characteristic of kinase inhibitors. Analyzing the compound STOCK7S-36520 and its derivative STOCK7S-47016, it turned out that they are new multikinase inhibitors. The highest inhibition of 84% was shown by compound STOCK7S-47016 against GCK kinase. Of interest is the significant selectivity of action against some of the cell lines studied: the selectivity index of STOCK7S-36520 against the prostate tumor cell line PC3 is 29 times compared to the model line of non-tumor fibroblasts VA13.

About the authors

D. A. Skvortsov

Chemistry Department and AN Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University

Email: skvorratd@mail.ru
Leninskie Gory, Building 1/3 GSP-1, Moscow, Russian Federation

I. V. Zhirkina

Chemistry Department and AN Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University

Leninskie Gory, Building 1/3 GSP-1, Moscow, Russian Federation

D. A. Ipatova

Chemistry Department and AN Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University

Leninskie Gory, Building 1/3 GSP-1, Moscow, Russian Federation

A. R. Pisarev

Faculty of Biology and Biotechnologies, Higher School of Economics

Moscow, Russian Federation

A. S. Malyshev

P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute; The Federal State Unitary Enterprise Dukhov Automatics Research Institute

Ya. A. Ivanenkov

P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute; The Federal State Unitary Enterprise Dukhov Automatics Research Institute

V. G. Kartsev

InterBioScreen ltd, Chernogolovka

O. A. Dontsova

Chemistry Department and AN Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University; Skolkovo Institute of Science and Technology; Federal State Budgetary Scientific Institution Institute of Bioorganic Chemistry named after Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov of the Russian Academy of Sciences

References

  1. Jaffee, E.M., C.V. Dang, D.B. Agus, et al., Future cancer research priorities in the USA: a Lancet Oncology Commission // Lancet Oncol, 2017. 18(11): P. e653–e706.
  2. Seebacher, N.A., A.E. Stacy, G.M. Porter, et al., Clinical development of targeted and immune based anti-cancer therapies. // J Exp Clin Cancer Res, 2019. 38(1): P. 156.
  3. Levitzki, A. and S. Klein, My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer. // Proc Natl Acad Sci USA, 2019. 116(24): P. 11579–11586.
  4. Sadri, A., Is Target-Based Drug Discovery Efficient? Discovery and “Off-Target” Mechanisms of All Drugs // J Med Chem, 2023. 66(18): P. 12651–12677.
  5. Ediriweera, M.K., K.H. Tennekoon, and S.R. Samarakoon, In vitro assays and techniques utilized in anticancer drug discovery. // J Appl Toxicol, 2019. 39(1): P. 38–71.
  6. Cagan, R., Drug screening using model systems: some basics. // Dis Model Mech, 2016. 9(11): P. 1241–1244.
  7. Spink, B.C., R.W. Cole, B.H. Katz, et al., Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by MCF-10A breast epithelial cells in coculture. // Cell Biol Int, 2006. 30(3): P. 227–38.
  8. Skvortsov, D.A., M.A. Kalinina, I.V. Zhirkina, et al., From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High-Throughput Screening of Anticancer Compound. // Front. Pharmacol., 2021. 12: P. 1–11.
  9. Xing, L., J. Klug-Mcleod, B. Rai, et al., Kinase hinge binding scaffolds and their hydrogen bond patterns. // Bioorg Med Chem, 2015. 23(19): P. 6520–7.
  10. Cohen, P., D. Cross, and P.A. Janne, Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. // Nat Rev Drug Discov, 2021. 20(7): P. 551–569.
  11. Kalinina, M.A., D.A. Skvortsov, M.P. Rubtsova, et al., Cytotoxicity Test Based on Human Cells Labeled with Fluorescent Proteins: Fluorimetry, Photography, and Scanning for High-Throughput Assay. // Mol Imaging Biol, 2018. 20(3): P. 368–377.
  12. Mosmann, T., Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J Immunol Methods, 1983. 65(1-2): P. 55–63.
  13. Brenchley, G., L.j. Farmer, E.M. Harrington, et al. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases.2003 Last Update [cited Access 2003; Edition:[Description].
  14. Andersen, C.B., Y. Wan, J.W. Chang, et al., Discovery of selective aminothiazole aurora kinase inhibitors. // ACS Chem Biol, 2008. 3(3): P. 180–92.
  15. Skvortsov, D., I. Zhirkina, M. Kalinina, et al. Application of indenofluorene derivative for inhibition and/or elimination of tumor cells.2023 Last Update [cited Access 2023; Edition:[Description].
  16. Weisberg, E., P. Manley, J. Mestan, et al., AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. // Br J Cancer, 2006. 94(12): P. 1765–9.
  17. Manley, P.W., P. Drueckes, G. Fendrich, et al., Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. // Biochim Biophys Acta, 2010. 1804(3): P. 445–53.
  18. Tsherniak, A., F. Vazquez, P.G. Montgomery, et al., Defining a Cancer Dependency Map. // Cell, 2017. 170(3): P. 564-576 e16.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».