ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

Полный текст

Введение Одно из доминирующих мест среди гинекологических инфекционно-воспалительных заболеваний занимает бактериальный вагиноз (БВ). Заболевание имеет высокую социальную и экономическую значимость в связи с тем, что встречается у женщин детородного возраста [2, 6]. Нередко БВ вызывает бесплодие, угрозу выкидыша и преждевременных родов, несвоевременное излитие околоплодных вод, внутриутробное инфицирование плода, воспалительные процессы в послеродовом периоде, развитие цервикальных неоплазий [6]. Для БВ характерна высокая частота рецидивов. По различным данным, заболевание после первого эпизода рецидивирует как минимум у 25% женщин. Через 3 месяца после лечения она составляет 15-30%, а через 6-8 месяцев достигает 75-80%. Тактика ведения рецидивирующего БВ остается во многом неопределенной [8, 12, 22]. Несмотря на наличие ряда пероральных и интравагинальных антибактериальных препаратов для лечения БВ лечение этого состояния остается сложной задачей. Рецидивирующий БВ встречается более чем у 50% пациентов, получающих рекомендованное лечение [23]. Примерно у 10-15% женщин общепринятые схемы лечения не обладают первичной эффективностью. Первичная неэффективность стандартных схем терапии с использованием препаратов метронидазола и клиндамицина составляет 10-15%, рецидивы в течение года после использования данных препаратов достигают 69% [16] Рецидив бактериального вагиноза после терапии комбинированным антибактериальным препаратом «Эльжина» определялся в 5 раз реже, чем при санации влагалища антисептическим препаратом [3, 11]. В настоящее время принята тактика двухэтапного лечения БВ. На первом этапе применяют антибактериальные препараты - антибиотики и антисептики. Наиболее эффективно лечение метронидазолом и клиндамицином. Однако, многие из этих препаратов, обладают широким спектром антибактериального воздействия и подавляют рост всех представителей влагалищного биотопа, в том числе лактобактерий. Второй задачей терапии БВ на первом этапе является восстановление нормальных биофизических и биохимических параметров микроэкосистемы влагалища, а именно: восстановление рН влагалищной среды. В этой связи большое значение имеют препараты, восстанавливающие микробиоценоз влагалиша [7, 24]. Высокоспецифичной антибактериальной терапией является назначение бактериофагов - антибактериальных вирусов, препараты которых имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства. Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные, в том числе, и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам [1]. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков [13, 21]. К преимуществам фаготерапии можно отнести строгую специфичность, быстрое наступление клинического эффекта, активность в отношении антибиотикоустойчивых микроорганизмов, избирательное воздействие в инфекционном очаге, в том числе защищенном биопленками, способность к самовоспроизводству и саморегуляции бактериофагов, безопасность и отсутствие противопоказаний, возможность совместного применения с антибактериальными препаратами [10] Комбинации из бактериофагов и антибиотиков, увеличивающие эффективность лечения, появляется синергизм, приводящий к быстрой эрадикации патогенных бактерий при использовании сублетальных концентраций антибиотиков и фага, часто с увеличением вирулентности фагов. Комбинация бактериофага с антибиотиком может профилактировать образования резистентных бактерий. [5] Частота рецидивов воспалительных заболеваний влагалища на фоне БВ снижается при терапии антибиотиками и фагами (в 3 раза реже рецидивы возникают через 3 и 6 месяцев после лечения по сравнению с лечением только антибактериальными препаратами, в 2 раза - через 12 месяцев) [14]. Поликомпонентные препараты бактериофагов наиболее удобны в клинической практике врача акушера-гинеколога, принимая во внимание постоянное существование смешанных бактериальных ассоциаций [4, 17]. К таким препаратам относится средство в гелевой форме «Фагогин», включающий 40 видов бактериофагов, активных к патогенным штаммам: Staphylococcus aureus spp., Hafnia alvei, Gardnerella vaginalis, Campylobacter spp., Haemophilus spp., Actinomyces spp., Pseudomonas aeruginosa spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Bacteroides spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Escherichia coli spp., Neisseria gonorrhoeae. Антибактериальное средство Фагогин предназначено для профилактики вульвовагинальных инфекций и инфекционных заболеваний половых органов, а также является средством интимной гигиены. Использование средства Фагогин как средства профилактики особенно актуально у беременных для снижения риска манифестации и рецидивирования персистирующих инфекций. Целью исследования явилась оценка фармакоэкономической целесообразности лечения бактериального вагиноза комбинацией препарата поливалентного бактериофага с противоинфекционными средствами. Методика В соответствии с поставленными целью и задачами в работе были использованы следующие методы: клинический, фармакоэкономический, статистический. Фармакоэкономическое исследование выполнялось в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 163 от 27.05.2002 г. «Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения 91500.14.0001-2002» [9]. Проспективное исследование эффективности лечения БВ монотерапией антибактериальными препаратами и комбинацией их с препаратом поливалентного бактериофага проводилось на базах ГАУЗ НСО «Городская клиническая поликлиника №1» г. Новосибирска (женской консультации Центрального района), клиники «Медицинский консультативный центр» ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, ИХБФМ СО РАН. На проведение фармакоэкономического анализа было получено заключение этического комитета ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие. Этическая экспертиза, выполненная на базе НГМУ (протокол № 75/2016 от 16 марта 2017 г.). До начала исследования пациенты были рандомизированы. Все пациентки были разделены на 2 группы по 120 человек. I группу (n=120) составили пациентки, в лечении которых использовались препараты с антибактериальной активностью для местного применения в сочетании с препаратом, содержащим лактобактерии «Лактожиналь». II группу (n=120) составили пациентки в лечении которых в дополнение к основным препаратам с антибактериальной активностью применялся гель с бактериофагами - препарат поливалентного бактериофага «Фагогин». Критериями включения пациенток в группы являлись: возраст 18-45 лет; обращение в женскую консультацию с жалобами на патологические выделения из половых путей; наличие БВ, подтвержденного критериями Амселя при первичном приеме. У всех пациентов клинико-лабораторное и инструментальное обследование выполнялось в соответствии с действующими на момент проведения исследования стандартами и клиническими рекомендациями. Основными параметрами эффективности антибактериальной терапии являлись: 1) исчезновение клинических и лабораторных проявлений БВ: пенистых выделений, значение рН влагалищного экссудата < 4,5; отрицательный результат аминного теста; отсутствие «ключевых» клеток по результатам бактериоскопии; 2) развитие побочных реакций или осложнений БВ во время медикаментозной терапии. Для оценки эффективности использовались перечисленные ранее суррогатные точки - показатели, отражающие прямые и опосредованные клинико-лабораторные эффекты, а также конечные точки (показатели) отражающие изменение показателей здоровья на уровне групп больных. Обработка полученных данных проводилась с помощью программ Microsoft Office Excel 2007 (описательная статистика), IBM SPSS Statistics 19. Для определения стоимости лечения БВ был использован метод определения стоимости болезни (cost of illness - СБ). Формула для расчета СБ равна сумме прямых затрат. Стоимость медицинских услуг взяты из тарифов ФОМС [18]. Для определения затрат на приобретение ЛП использовали данные электронного портала apteka.ru. Непрямые медицинские затраты (оплата листа временной нетрудоспособности) при проведении расчетов не учитывались. Параллельно с оценкой эффективности лечения определяли общие затраты в каждой группе для дальнейшего вычисления коэффициента стоимость-эффективность (cost-effectiveness ratio - CER). DC CER= ------------------, где Ef CER - соотношение «затраты-эффективность» (затраты, приходящиеся на единицу эффективности); DC - прямые затраты (direct costs); Ef - эффективность лечения (effectiveness). В качестве критерия Ef использовался интегральный показатель отражающий изменения критериев эффективности (% вылеченных пациенток) и безопасности исследуемых схем антибактериальной терапии БВ [20]. Результаты исследования и их обсуждение Пациентки были разделены на две группы по 120 человек. Каждая группа подразделялась на четыре подгруппы численностью по 30 человек. Первую группу составили пациентки, лечение которых проводилось с применением местных антибактериальных препаратов и препаратом лактобактерий. Подгруппы были сформированы следующим образом: Ia (n=30): лечение метронидазолом в гелевой форме (0,75%) интравагинально по 5 мл 1 раз в сутки в течение 5 дней далее с применением влагалищных капсул «Лактожиналь» по 1 капсуле 2 раза в день в течение 7 дней; Ib (n=30): клиндамицином - вводили крем 2% 5,0 г интравагинально 1 раз в сутки в течение 7 дней далее с применением влагалищных капсул «Лактожиналь» по 1 капсуле 2 раза в день в течение 7 дней; Ic (n=30) проводили санацию хлоргексидина биглюконатом, 16 мг по 1 вагинальной табл. 2 раза в сутки, в течение 10 дней, далее с применением влагалищных капсул «Лактожиналь» по 1 капсуле 2 раза в день в течение 7 дней; Id (n=30) - были санированы препаратом орнидазола 500 мг, неомицина 65000 ЕД, преднизолона 3 мг, эконазола 100 мг. 1 таблетке во влагалище 1раз в сутки в течение 9 дней («Эльжина») далее с применением влагалищных капсул «Лактожиналь» по 1 капсуле 2 раза в день в течение 7 дней. Вторая группа пациенток получала лечение антибактериальными препаратами в комбинации с препаратом поливалентного бактериофага («Фагогин»). Распределение по подгруппам осуществлялось аналогичным образом: Ia (n=30) - лечение метронидазолом в гелевой форме (0,75%) интравагинально по 5 мл 1 раз в сутки в течение 5 дней совместно с препаратом «Фагогин» для местного применения на область наружных половых органов 3 мл 2 раза в сутки в течение 14 дней; IIb (n=30) - клиндамицином вводили крем 2% 5,0 г интравагинально 1 раз в сутки в течение 7 дней совместно с препаратом «Фагогин» на область наружных половых органов 3 мл 2 раза в сутки в течение 14 дней; IIc (n=30) проводили санацию хлоргексидина биглюконатом, 16 мг по 1 вагинальной табл. 2 раза в сутки, в течение 10 дней совместно с препаратом «Фагогин» для местного применения на область наружных половых органов 3 мл 2 раза в сутки в течение 14 дней; Id (n=30) - были санированы препаратом орнидазола 500 мг, неомицина 65000 ЕД, преднизолона 3 мг, эконазола 100 мг («Эльжина»). 1 таблетке во влагалище 1р в сутки в течение 6 дней совместно с препаратом «Фагогин» на область наружных половых органов 3 мл 2 раза в сутки в течение 14 дней. Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил 28,86±7,20 (от 18 до 45 лет). На момент обращения в женскую консультацию им был поставлен диагноз БВ на основании наличия пенистых выделений, рН >4,5, положительного аминного теста, наличия ключевых клеток (табл. 1). Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с БВ Критерий Группы Ia Ib Ic Id IIa IIb IIc IId Пенистые выделения, % 100 100 100 100 100 100 100 100 рН >4,5, % 100 100 100 100 100 100 100 100 Положительный аминный тест, % 93,33 100 63,33 93,33 93,33 96,67 93,33 100 Наличие кючевых клеток, % 90 93,33 93,33 100 93,33 93,33 86,67 100 При проведении исследования, в результате комбинированной фармакотерапии у пациенток наблюдалось улучшение состояния к 15 дню по всем целевым показателям (табл. 2). Наибольшая эффективность по всем показателям наблюдается в группе пациенток, получавших комбинированную терапию с препаратом «Фагогин», максимальная эффективность - в подгруппе с препаратами «Эльжина» и «Фагогин». Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с БВ после лечения (15 день после санации) Критерий Ia Ib Ic Id IIa IIb IIc IId Пенистые выделения, % 30* 33,33* 33,33* 26,67* 30*,** 13,33*,** 30*,** 0*,** рН >4,5, % 53,33* 53,33* 56,67* 30* 30*,** 13,33*,** 30*,** 3,33*,** Положительный аминный тест, % 36,67* 33,33* 30* 30* 13,33*,** 13,33*,** 30*,** 0*,** Наличие кючевых клеток, % 33,33* 23,33* 30* 20* 13,33*,** 6,67*,** 30*,** 0*,** Клинико-лабораторный показатель эффективности 61,67 64,17 62,5 73,33 78,33 89,83 70 96,67 % пациенток без рецидивов в течение года 53,33* 66,67* 56,67* 86,67* 83,33*,** 86,67* 83,33* 93,33*,** Примечание: * - р<0.05 по сравнению с группами Ia- IId (до лечения), ** - р<0.05 по сравнению с группами Ia- Id (после лечения) При проведении комбинированной терапии БВ наблюдалось развитие вульвовагинального кандидоза, вагинита, жжения и сукровичных выделений (табл. 3). Не проявлялись побочные эффекты только в подгруппе IId (комбинированное лечение «Эльжиной» и гелем бактериофага). Вульвовагинальный кандидоз проявлялся в группах Ia-Ic, IIa-IIc, вагинит и жжение - во всех группах, кроме IId, и сукровичные выделения фиксировались в группах Ic-Id. Таким образом, включение поливалентного препарата бактериофага, в целом, приводит к уменьшению проявлений побочных эффектов фармакотерапии. Таблица 3. Побочные эффекты при проведении фармакотерапии БВ Побочные эффекты Ia Ib Ic Id IIa IIb IIc IId Вульвовагинальный кандидоз, % 23,33 13,33 16,67 0 20* 10* 20* 0 Вагинит, % 6,67 10 10 3,33 3,33* 10 6,67* 0* Жжение, % 23,33 13,33 16,67 6,67 20* 10* 20* 0* Сукровичные выделения из влагалища, % 0 0 3,33 3,33 0 0 0 0 Коррекцию побочных эффектов проводили следующим образом: для лечения вульвовагинального кандидоза назначали ливарол по 1 свече на ночь №5, вагинита - полижинакс по 1 капсуле на ночь №12. При наблюдении за пациентками в течение года было установлено развитие рецидивов во всех исследуемых группах. Рецидивы возникали реже во второй группе пациенток (IIa-IId), получавших комбинированную терапию с «Фагогином». В группе IId - количество пациенток с рецидивами составляло 6,67%, в то время как в группах Ia-Iс - 33,33-46,67%. Терапию рецидивов проводили в группах Ia-Id «Тержинаном» по 1 таблетке во влагалище на ночь 10 дней, далее «Лактожиналем» по 1 капсуле во влагалище 2 раза в день 7 дней; в группах IIa-IIc назначали «Тержинан» по 1 таблетке во влагалище на ночь 10 дней с препаратом поливалентного бактериофага для местного применения на область наружных половых органов 3 мл 2 раза в сутки в течение 14 дней. Для проведения фармакоэкономического анализа был рассчитан интегральный показатель эффективности, в который вошли результаты терапии - объективные параметры эффективности: доля пациенток, у которых было достигнуто клиническое улучшение и доля пациенток, у которых не наблюдались рецидивов (табл.4). Наиболее клинически эффективным является лечение БВ комбинированной терапией препаратами «Эльжина» и «Фагогин», а также «Клиндамицином» и «Фагогином». Таблица 4. Интегральный показатель эффективности фармакотерапии БВ Показатель Группы Ia Ib Ic Id IIa IIb IIc IId Клинико-лабораторный показатель эффективности 61,67 64,17 62,5 73,33 78,33 89,83 70 96,67 % пациенток без рецидивов в течение года 53,33 66,67 56,67 86,67 83,33 86,67 83,33 93,33 Интегральный показатель эффективности 57,5 65,42 59,6 80 80,83 88,25 76,67 95 Далее проведён расчёт прямых медицинских затрат терапии во всех группах. Расчет затрат фармакотерапии БВ включал сумму затрат на комбинированную терапию в группах Ia-Id и IIa-IId,медицинские затраты и затраты на коррекцию побочных эффектов и рецидивов (таблица 5-7). Стоимость коррекции побочных эффектов состояла из суммы затрат, умноженной на частоту встречаемости побочных эффектов в исследуемой группе. Аналогично рассчитывалась стоимость фармакотерапии рецидивов (табл. 5). Таблица 5. Сумма прямых затрат на терапию БВ Показатель Ia Ib Ic Id IIa IIb IIc IId Стоимость ЛП 977,4 1726,3 1424 1396,4 1473,33 2222,5 1920,2 1892,61 Стоимость курса фармакотерапии без учета побочных эффектов и рецидивов, руб/чел 2280,64 3029,54 2727,24 2699,64 2776,57 3525,74 3223,44 3195,85 Затраты на фармакокоррекцию побочных эффектов, руб/чел 377,98 295,07 345,54 39,32 292,64 257,66 330,98 0 Затраты на фармакокоррекцию рецидивов, руб/чел 1288,1 904,41 1178,48 106,88 436,51 333,8 436,51 179,74 Стоимость Терапии БВ 3946,72 4228,48 3841,26 2845,84 3505,72 4117,2 3990,93 3375,59 Таким образом, стоимость фармакотерапии БВ оказалась наименьшей при использовании лекарственного препарата «Эльжина» в сочетании с «Лактожиналем», наибольшая - в группе с применением «Клиндамицином» и «Лактожиналем». Далее в ходе проведения фармакоэкономического исследования был выполнен анализ «затраты-эффективность» из расчета лечения одной пациентки, страдающей БВ. Поскольку временной горизонт не превышал одного года, дисконтирование затрат не проводилось. Коэффициент CER рассчитывался по формуле: CER = (С + n1 × С1 +n2× С2 + n3×C3) / Е, где С - стоимость курсовой терапии; С1 - затраты на коррекци побочного эффекта (вульвовагинальный кандидоз);N1- доля пациенток с вульвовагинальным кандидозом; С2 - затраты на коррекцию побочного эффекта (вагинит); N2 - доля пациенток с вагинитом; N3 - затраты на коррекцию рецидивов; C3 - доля пациенток с рецидивом БВ; Е - интегральный показатель эффективности (количество пациентов, у которых наблюдалось клиническое улучшение и отсутствовали рецидивы в течение года). Наименьшие затраты для достижения эффективности терапии характерны для группы пациенток, получавших комбинированную терапию с препаратом поливалентным бактериофагов «Фагогин». С учетом достигнутой клинической эффективности, а также частоты развития побочных эффектов и рецидивов, наиболее фармакоэкономически эффективной комбинацией препаратов для терапии БВ является совместное назначение препаратов «Эльжина» и «Фагогин» (табл. 6). Таблица 6. Результаты анализы «затраты/эффективность» (один год лечения) Показатель Группы Ia Ib Ic Id IIa IIb IIc IId Затраты лечения на 1 больного (руб.) 3946,72 4228,48 3841,26 2845,84 3505,72 4117,2 3990,93 3375,59 Эффективность лечения (%) 57,5 65,42 59,6 80 80,83 88,25 76,67 95 Коэффициент «стоимость-эффективность» (руб./%) 68,64 64.64 66,12 35,57 43,37 46,65 52,05 35,53 Выводы 1. Анализ эффективности фармакотерапии БВ показал, что использование препарата поливалентных бактериофагов «Фагогин» в составе комбинированной терапии с антибактериальными лекарственными препаратами для лечения пациенток с БВ позволяет достичь наибольшей эффективности по сравнению с другими комбинациями лекарственных препаратов, а также имеет более низкую частоту возникновения побочных эффектов и рецидивов. 2. Анализ стоимости болезни свидетельствует о наименьшей стоимости терапии препаратом «Эльжина» в сочетании с «Лактожиналем» и «Фагогин», а также препаратами «Метрогил» и «Фагогин». 3. Наиболее фармакоэкономически эффективной комбинацией препаратов для терапии БВ показало совместное назначение препаратов «Эльжина» и «Фагогин».

Об авторах

Ульяна Владимировна Пилецкая

Новосибирский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
ассистент кафедры акушерства и гинекологии Новосибирского государственного медицинского университета Минздрава России Россия, 630091, Новосибирск, ул.Красный пр-т, 52

Константин Юрьевич Макаров

Новосибирский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Новосибирского государственного медицинского университета Минздрава России Россия, 630091, Новосибирск, ул.Красный пр-т, 52

Наталия Олеговна Карабинцева

Новосибирский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор фармацевтических наук, доцент, заведующая кафедрой фармацевтической технологии и биотехнологии Новосибирского государственного медицинского университета Минздрава России Россия, 630091, Новосибирск, ул.Красный пр-т, 52

Татьяна Михайловна Соколова

Новосибирский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Новосибирского государственного медицинского университета Минздрава России Россия, 630091, Новосибирск, ул.Красный пр-т, 52

Юлия Игоревна Тихомирова

Новосибирский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
преподаватель кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии Новосибирского государственного медицинского университета Минздрава России Россия, 630091, Новосибирск, ул.Красный пр-т, 52

Список литературы

Дополнительные файлы