КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВАРФАРИНА С ЛЕВОФЛОКСАЦИНОМ У ПАЦИЕНТКИ С КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Полный текст

Введение Одной из наиболее частых причин развития нежелательных эффектов комбинированной терапии являются межлекарственные взаимодействия [6]. Взаимодействие варфарина с лекарственными препаратами является одной из частых проблем в клинической практике врача. Антагонист витамина К (варфарин) известен своей переменной зависимостью «доза-эффект», узким терапевтическим диапазоном, потенциальным риском кровотечения и возможностью многочисленных лекарственных и пищевых взаимодействий [8, 11]. В основе частых нежелательных взаимодействий препарата лежит его метаболизм, опосредованный изоферментами цитохрома Р450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4). Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера CYP1A2 и CYP3A4 [1]. Левофлоксацин является одним из наиболее часто назначаемых в клинической практике антибиотиков из группы фторхинолонов и эффективен против грамположительных, грамотрицательных и атипичных бактерий [15]. Взаимодействие варфарина со фторхинолонами происходит на фармакокинетическом уровне, а точнее на уровне метаболизма. Фторхинолоны являются ингибиторами цитохрома CYP1A2, что приводит к нарушению метаболизма варфарина и увеличению его концентрации, в следстви чего, повышается риск развития кровотечения, особенно у лиц пожилого возраста [2]. Цель исследования - описать случай повышения МНО в результате межлекарственного взаимодействия варфарина и левофлоксацина. Методика Пациентка Ч., 70 лет поступила в кардиологическое отделение Государственного бюджетного учреждения Республики Дагестан «Республиканскую клиническую больницу» (ГБУ РД РКБ) имени А.В. Вишневского». Были проведены опрос, физикальное обследование, лабораторные и инструментальные исследования: общий и биохимический анализ крови, кровь на качественный тропонин и сывороточное железо, коагулограмма, общий анализ мочи, электрокардиография (ЭКГ), мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ ОГК), эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) плевральных полостей, рентгенография ОГК и плевральная пункция. Описание клинического случая Пациентка Ч., 70 лет находилась на стационарном лечении в отделении кардиологии ГБУ РД «РКБ имени А.В. Вишневского» с 12.09.2023 г. по 22.09.2023 г. Жалобы при поступлении: на давящие боли в левой половине грудной клетки с иррадиацией в левую руку, возникающие при подъёме по лестнице на 1 этаж, купирующиеся покоем или приемом 1 таблетки нитроглицирина. Одышку при минимальной физической нагрузке, выраженную слабость, кашель с трудноотделяемой мокротой, повышение температуры тела до 38,5°С. Из анамнеза известно, что пациентка длительно страдает артериальной гипертензией (АГ), максимальные цифры артериального давления (АД) 150/100 мм рт.ст. В 2018 г. была впервые выявлена недостаточность митрального клапана (МК) с регургитацией 3 степени и пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (ФП). 20.11.2018г. в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Ставропольского края «Пятигорском краевом специализированном кардиохирургическом центре» проведена операция: протезирование МК механическим протезом Мединж №29 и ушивание ушка ЛП. В феврале 2021 г. была обследована в Национальном медицинском исследовательском центре (НМИЦ) Сердечно-сосудистой хирургии (ССХ) имени А.Н. Бакулева, 01.03.21г проведено электрофизиологическое исследование сердца, в результате которого выявлены синдром слабости синусового узла (СССУ) и пароксизмальная форма ФП. 03.03.21г в НМИЦ ССХ имени А.Н. Бакулева была выполнена операция: имплантация двухкамерного электрокардиостимулятора (ЭКС) Medtronic Adapta. В последующем неоднократно находилась на стационарном лечении. Регулярно принимала варфарин 3,75 мг под контролем МНО, амиодарон 200 мг и бисопролол 5 мг в сутки. В августе 2023 г. в связи с нарастающей одышкой и слабостью была направлена на МСКТ ОГК, где обнаружили признаки рака легких, в связи с чем была дообследована и в плановом порядке направлена для оперативного вмешательства в торакальное отделение ГБУ РД «РКБ имени А.В. Вишневского», где был выставлен диагноз: Рак верхней доли правого легкого с ателектазом верхней доли. MTS в правую плевральную полость с туморозным плевритом 4 ст. 2 Клиническая группа. T3N2M1. 22.08.23 г. проведена видеоторакоскопическая (VATS) атипичная резекция нижней доли правого легкого, биопсия диафрагмы и средостения. Ухудшение состояния в начале сентября: стала отмечать нарастание одышки, слабость, появились отеки на стопах. В связи с чем, самостоятельно обратилась в приемно-диагностическое отделение ГБУ РД «РКБ имени А.В. Вишневского», и была госпитализирована в кардиологическое отделение. Росла и развивался соответственно возрасту. Туберкулез и вирусный гепатит отрицает. Аллергологический анамнез и наследственность не отягощены. Вредные привычки отрицает. Данные объективного осмотра: состояние больной средней степени тяжести. Сознание ясное. Положение в постели вынужденное, ортопноэ. ИМТ - 29 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски. Лимфатические узлы не увеличены. Отеки стоп. Температура 38°С. Органы дыхания: грудная клетка цилиндрической формы, аускультативно в легких справа в нижних отделах ослабленное везикулярное дыхание, хрипов нет. Перкуторно-притупление легочного звука справа в нижних отделах. Тахипноэ, число дыхательных движений - 28 в минуту. Сатурация SpO2 93%. Органы кровообращения: область сердца - постторакотомический рубец по срединной линии грудной клетки. Верхушечный толчок в 5 межреберье по среднеключичной линии. Перкуторно: границы относительной тупости сердца левая - кнутри от левой срединно-ключичной линии, правая - по правому краю грудины, верхняя в 3 межреберье. Аускультативно: тоны приглушены, ритм правильный, мелодия протеза. Число сердечных сокращений - 75 уд. в мин. АД на правой руке - 110/70 мм рт.ст. АД на левой руке - 110/70 мм рт.ст. Шейные вены не набухшие. Органы пищеварения и мочеполовой системы: без особенностей. Результаты лабораторно-инструментальных исследований: в день поступления 12.09.2023 г. в общем анализе крови (табл.1) отмечался нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты - 9,9×109/л, нейтрофилы - 85%), снижение уровня гемоглобина до 97 г/л, ускорение СОЭ до 63 мм/ч. В общем анализе мочи (табл. 2) отклонений выявлено не было. В биохимическом анализе крови (табл. 4) отмечалось увеличение СРБ до 247 мг/л. В коагулограмме (табл. 5) МНО - 1,7 на фоне продолжающего приема варфарина. Сывороточное железо от 14.09.23 снижено до 4,2 мкмоль/л (норма 6-28 мкмоль/л). Д-димер от 14.09.23 повышен и составляет 1,4 мг/л (норма до 0,5 мг/л). Тропониновый тест от 12.09.23 отрицательный. Скорость клубочковой фильтрации (СКD-EPI) составила 98 мл/мин/1,73м2. Таблица 1. Клинический анализ крови Дата Нb* г/л (110 -160) ЦП* (0,8-1,2) Э* 1012/л (3,5-5,5) Л* 109/л (4,0-9,0) С* % (50-70) П* % (1-5) Лим.* 109/л (0,8-4,0) Эоз,* 109/л (0,02-0,5) М* % (3,0-12) Т* 109/л (100-400) Б* 109/л (0,00-0,10) СОЭ* мм/ч (2-16) 12.09 97 0,9 3,7 9,9 85 - 4,7 0,1 9,4 307 0,1 63 15.09 91 - 3,5 9,4 85 - 4,5 0,7 9,4 - 0,2 58 18.09 97 - 3,6 9,0 83 3 7 1,4 6 - 0,2 67 19.09 90 0,9 3,4 8,5 83 - 8 - 6,7 377 - 65 Примечание* Hb - гемоглобин, ЦП - цветовой показатель, Э-эритроциты, Л-лейкоциты, С-сегментоядерные, Лим-лимфоциты, Эоз - эозинофилы, М-моноциты, Т-тромбоциты, Б - базофилы, П-палочкоядерные, СОЭ-скорость оседания эритроцитов Таблица 2. Клинический анализ мочи Дата Цвет Прозр.* Реак.* (5-6) Уд. вес* (1003-1035) Белок (отр.) Глюкоза (отр.) Лейк.* (6-8 в п/з) Эрит.* (0-2 в п/з) Эпит.* (0-5 в п\з) Крист солей (отр.) 13.09 с/ж полн кисл 1004 нет - 2-4-6 0-0-1 2-3 - 21.09 с/ж полн кисл м/м 0,03 - 2-3-4 0-0-2 2-4 - Примечание* Прозр. - прозрачность, Реак. - реакция, Уд.вес - удельный вес, Лейк. - лейкоциты, Эрит.- эритроциты, Эпит.- эпителий, Крист. солей - кристаллы солей Таблица 3. Биохимия крови Дата АЛТ* Ед/л (6,0-40,0) АСТ* Ед/л (6,0-40,0) Креати-нин мкмоль/л (44-115) Моче-вина ммоль/л (1,7-8,3) Глюко-за ммоль/л (3,9-6,4) Общий белок г/л (64-83) Альбу-мин г/л (35-53) Общий били-рубин мкмоль/л (3,4 - 17,1) ТГ* ммоль/л (0,45-1,7) ЛПВП* ммоль/л (1,4-1,55) Холесте-рин ммоль/л (3.0-6.0) 13.09 39 33 58,9 - 5,2 65 38 10 1,2 - 4,2 18.09 - - 53 3,9 5,5 55 32 - - - - Примечание* ТГ - триглицериды, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза Таблица 4. Динамика СРБ Дата 12.09 13.09 14.09 15.09 17.09 19.09 СРБ, мг/л (0-5) 247 197 193 190 82 76 Примечание* СРБ - С реактивный белок Таблица 5. Коагулограмма Дата Фибриноген «А», г/л (2-4) ПТИ* % (95-105) МНО* (0,9-1,1) Тр вр,* сек. (11-18) АЧТВ*сек. (28-40) 12.09 - - 1,7 - 40 14.09 - 31 8,4 73 43 15.09 не определяется 48 16.09 - 42 4,2 - - 17.09 49 3,0 31 18.09 7,9 51 2,3 28 19.09 - 55 1,7 - - 20.09 7,9 56 1,62 25,5 21.09 7,1 58 1,72 - 27,1 22.09 - 57 1,6 - 27 Примечание* ПТИ - протромбиновый индекс, МНО - международное нормализованное отношение, Тр. вр. - тромбиновое время, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время Таблица 6. ЭКГ 12.09.23 г. Ритм синусовый навязанный ЭКС. ЧСС 80 в мин. 13.09.23 г. Ритм синусовый навязанный ЭКС. ЧСС 75 в мин. ЭхоКГ от 13.09.23 г. Состояние после протезирования МК механическим протезом (PG max/mn 16/6 мм рт.ст.). Расширение левого и правого предсердий в длину. Митральная регургитация 1-2 степени. Локальная сократимость миокарда левого желудочка не нарушена. Глобальная систолическая функция левого желудочка удовлетворительная (фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по Teicholz - 65%). Уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана. В полости правого предсердия визуализируется тень ЭКС. Таблица 7. УЗИ плевральных полостей 12.09.23 г. В правой плевральной полости визуализируется выпот в V=140 мл. 18.09.23 г. В правой плевральной полости визуализируется выпот неоднородной структуры V=160 мл, слева - следы. МСКТ ОГК от 12.09.23: картина гидроторакса справа с ателектазом верхней и средней доли. Нижнедолевая пневмония справа. Плевральная пункция от 14.09.23: Аспирировано около 60-70 мл серозно-геморрагической жидкости. Рентгенография ОГК от 21.09.23: Правосторонняя нижнедолевая пневмония. Правосторонний выпотной плеврит. Был выставлен клинический диагноз: Основной: Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения III ФК. НРС: СССУ. Пароксизмальная форма ФП. Риск тромбоэмболии по шкале CHA2DS2-VASc - 3 балла, риск кровотечений по шкале HAS BLED - 3 балла. Фон: ГБ III стадии. АГ 2 степени. Риск ССО IV (очень высокий) Осложнения: ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (65%) I ст, II ФК по NYHA. Операции: Состояние после протезирования МК механическим протезом Мединж №29, ушивание ушка ЛП от 20.11.2018 г. Имплантация двухкамерного ЭКС Medtronic Adapta, режим стимуляции DDD = ААI. Видеоторакоскопия (VATS) атипичная резекция нижней доли правого легкого, биопсия диафрагмы и средостения от 22.08.23 г. Сопутствующий: Внебольничная правосторонняя нижнедолевая пневмония, средней степени тяжести. ДН II ст. Рак верхней доли правого легкого с ателектазом верхней доли. MTS в правую плевральную полость с туморозным плевритом 4 стадии, 2 клиническая группа. T3N2M1. Железодефицитная анемия легкой степени. На основании клинического диагноза с первого дня были назначены: варфарин - 3,75 мг 1 р/д, омепразол - 20 мг 2 р в/д, амиодарон - 200 мг 1р/д, бисопролол - 2,5 мг 1р/д, азилсартан - 20 мг 1 р/д, верошпирон - 25 мг 1 р/д, фуросемид - 20 мг 1 р/д в течение трех дней, затем переведена на торасемид - 10 мг 1 р/д, диакарб - 250 мг 1 р/д 1 день, АЦЦ Лонг - 600 мг 1 р/д, сорбифер дурулес - 1 таблетка 2 р/д, бифицин - 1 капсула 1 р/д. Согласно стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) выбор антибактериального препарата определяется типом пациента по стратификации госпитализированных пациентов и риском неблагоприятного прогноза пневмонии по шкале CURB-65 [5, 7]. Пациентка относилась ко II типу (критерии: обращение за медицинской помощью/госпитализация в последние 3 месяца, предшествующая антибактериальная терапия в последние 90 дней), а по прогнозу по шкале CURB-65 (критерии: ЧДД - 30 в/мин и возраст больше 65 лет) соответствовала 2 баллам. Учитывая вышеуказанное, а также принимая во внимание тяжелую сопутствующую патологию (рак легких) и факт приема классических цефалоспоринов 3 поколения во время последней госпитализации, в качестве антибактериальной терапии пневмонии был выбран левофлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в/в капельно. На третьи сутки терапии (14.09.23 г.) варфарин был отменен в связи с появлением прожилок крови в мокроте и увеличением уровня МНО до 8,4 (табл.5) до достижения целевых значений МНО. 14.09., 15.09. и 16.09. показатели МНО составили 8,4, не определялся и 4,2 соответственно (таб. 5). 17.09. МНО - 3,0 прием варфарина возобновлён в дозе 2,5 мг. 18.09.23 г. МНО достигло значений 2,3. 19.09.23 г. МНО - 1,7, а 22.09. - 1,6 (табл.5). Было решено сохранить дозу варфарина 2,5 мг, несмотря на недостижение целевых уровней МНО 2,0-3,0, в связи с лабильным МНО и сопутствующим раком легких. С 15.09.23 г. была проведена замена левофлоксацина на меропенем 1г 3 р/д в/в капельно, в связи с ухудшением состояния пациентки на четвертые сутки (SpO2 87-89%, выраженная одышка, отсутствие динамики температуры тела 37,8°С) данную терапию пациентка получала до 22.09.23 г. На фоне проводимой терапии состояние пациентки улучшилось: уменьшилась одышка, температура тела снизилась до 37°С, SpO2 выросла до 90-92%, острофазовые показатели в динамике снизились (лейкоциты - 8,5*109/л; СРБ - 76 мг/л). В связи с уменьшением уровня альбуминов до 32 г/л, общего белка до 55 г/л в сыворотке крови (табл. 3) и нарастанием отеков до нижней трети голеней, 20.09.23 г. пациентке была назначена инфузия свежезамороженной плазмы. В динамике 22.09.23 г. уровень альбумина и общего белка составил 64 г/л и 38 г/л соответственно, объективно отеки уменьшились и определялись только на стопах. Обсуждение клинического случая В зарубежных ретроспективных исследованиях можно найти различные результаты изучения вопроса о влиянии одновременного применения левофлоксацина и варфарина на уровень МНО. Результаты этих исследований еще раз напоминают клиницистам, что при назначении пациентам этой комбинации препаратов необходимо тщательно мониторировать МНО [9, 11-13, 15]. В исследованиях, посвященных изучению клинических случаев взаимодействия антагониста витамина К варфарина и фторхинолона левофлоксацина, выделяют предполагаемые механизмы взаимодействия, и это не только ингибирование метаболизма варфарина, но и возможность вытеснения варфарина из связи с белками [10]. У данной пациентки низкий уровень сывороточного альбумина возможно мог привести к увеличению свободной фракции варфарина и, следовательно, повышению риска кровотечений. Также в качестве одного из вариантов взаимодействия рассматривается снижение количества кишечной флоры, продуцирующей витамин К [10], которое в нашем клиническом случае можно связать с приемом антибиотиков вовремя предыдущего нахождения в стационаре по поводу оперативного вмешательства на легких. Кроме того, коморбидная патология у данной пациентки потребовала назначения большого количества различных препаратов, что могло привести к возможным межлекарственным взаимодействием варфарина не только с левофлоксацином, но и омепразолом и амиодароном, которые пациентка длительно принимала еще до поступления в стационар. Эти препараты также являются ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм варфармна: омепразол ингибитор изофермента CYP2C19 [3], а амиадорон - CYP2C19, CYP1A2 и CYP3A4 [4]. Увеличение МНО только после добавления к терапии левофлоксацина, возможно, было связано с суммацией фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Заключение Клинический случай подтверждает сложность ведения коморбидных пациентов, высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с межлекарственным взаимодействием и необходимость мониторинга возможный побочных реакций.

Об авторах

Саида Владимировна Сулейманова

Дагестанский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
ассистент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, Махачкала, 1367000, пл. Ленина, 1

Аймисей Арсеновна Байгишиева

Дагестанский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
ассистент кафедры госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, Махачкала, 1367000, пл. Ленина, 1

Аминат Магомедовна Каримова

Дагестанский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии №1, ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, Махачкала, 1367000, пл. Ленина, 1

Сулейман Нураттинович Маммаев

Дагестанский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, Махачкала, 1367000, пл. Ленина, 1

Список литературы

Дополнительные файлы