MALIGNANT ARTERIAL HYPERTENSION: MODERN CONCEPTS OF PATHOGENESIS, DIAGNOSTIC CRITERIA AND TREATMENT

Full Text

Введение Примерно 0,5-3,0% случаев обращения за неотложной помощью связаны с артериальной гипертонией, каждый четвертый их этих пациентов требует неотложного лечения [2]. В гипертензиологии выделяют следующие неотложные состояния: гипертонические кризы, осложненные гипертонической энцефалопатией или острым нарушением мозгового кровообращения, острым коронарным синдромом или острой сердечной недостаточностью; расслоение аорты; эклампсию и преэклампсию; злокачественную артериальную гипертонию (ЗАГ). ЗАГ представляет собой тяжелое повышение артериального давления (АД), характеризующееся повреждением сосудов в результате недостаточности или потери ауторегуляции кровотока, прогрессированием заболевания и неблагоприятным прогнозом [2]. Распространенность ЗАГ зависит от этнической принадлежности: если у европеоидной расы (в популяции Великобритании и Нидерландов) она составляет 2 случаев на 100 000 населения в год, то у афроамериканцев выше в три раза [15]. Частота выявляемости ЗАГ не меняется на протяжении последних десятилетий [5, 9]. Прогноз пациентов со ЗАГ неблагоприятен: смертность их выше в 5 раз по сравнению с контролируемой артериальной гипертонией, около 80% больных умирают в течение 2-х лет при отсутствии лечения. Однако, в последние пять лет выживаемость среди больных ЗАГ улучшилась [13]. Причинами такой динамики являются повышение осведомленности и более раннее начало диагностики и лечения, эффективность современных лекарственных препаратов. Основными причинами смерти больных со ЗАГ являются прогрессирующая почечная недостаточность (34,7%), инсульт (19,8%), сердечная недостаточность (10,9%), инфаркт миокарда (10,4%). По некоторым данным частота возникновения острого повреждение почек при ЗАГ достигает 65%, что часто приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Цель исследования - оценка критериев диагностики и факторов риска ЗАГ, анализ современных возможностей для дифференциальной диагностики и лечения ЗАГ. Определение ЗАГ Представления о ЗАГ менялись и до сих пор окончательно не определены (табл. 1). Необходимость резкого повышения АД как критерия ЗАГ общепризнана, но на сегодняшний день не определен конкретный порог. Является определенным, что наличие тяжелой гипертонической ретинопатии является характерным для ЗАГ, но по-прежнему, не до конца ясно нужно ли считать системное поражение микроциркуляции (наличие острого поражение поврежденного сердца, почек, головного мозга и/или тромботической микроангиопатии (ТМА)) обязательным. Факторы риска и патогенез Основной механизм, приводящий к синдрому ЗАГ, до конца не ясен, но были выявлены некоторые причины, которые могут влиять на ее возникновение. При ЗАГ из-за резкого повышения АД почечное кровообращение становится основной потенциальной мишенью, так как почечная ауторегуляция смягчает клубочковую передачу высокого системного АД в клубочковые капилляры. Эта защита ограничена, и когда АД превышает критический порог, быстро развивается злокачественный нефросклероз с поражением эндотелия, внутрисосудистым свертыванием крови и ТМА [6]. На критический порог влияют многие факторы, включая генетику, продолжительность артериальной гипертонии и наличие таких факторов риска, как курение, нарушение активности ренин-ангиотензиновой системы (РААС) [11]. Умеренное снижение АД, если оно достигнуто на ранней стадии, может быть достаточным для предотвращения или регресса острых гипертонических сосудистых и клубочковых повреждений, независимо от величины повышения АД [2]. Таблица 1. Определение злокачественной гипертонии в последних рекомендациях/консенсусах Рекомендации Критерий диагностики Комментарии ISH 2020 [14] Любое повышение АД (обычно >200/120 мм рт.ст.), связанное с прогрессирующей двусторонней ретинопатией (кровоизлияния, отек диска зрительного нерва). Необходимость резкого повышения АД принята, но конкретный порог не определен. Наличие тяжелой гипертонической ретинопатии позволяет диагностировать ЗАГ. Присутствие поражения сердца, почек, головного мозга и/или ТМА как обязательного критерия обсуждается. NICE 2019 [8] Резкое повышение АД до 180/120 мм рт.ст. или выше (и часто >220/120 мм рт. ст.) с признаками кровоизлияния в сетчатку и/или отек диска зрительного нерва (отек зрительного нерва). Часто ЗАГ связана с новым или прогрессирующим повреждением органов-мишеней. Необходимы дальнейшие исследования, так как нет соответствующих клинических исследований или опубликованных доказательств. ESC/ESH 2018 [17] ЗАГ - это неотложная ситуация, характеризующаяся наличием тяжелого повышения АД (обычно >200/120 мм рт. ст.) и выраженной стадии ретинопатии, определяемой как двустороннее наличие кровоизлияния, ватные пятна или отек диска зрительного нерва Скорость и величина повышения АД могут быть не менее важным, чем абсолютный уровень АД при определении степень повреждения органов-мишеней European Consensus 2018 [16] Сочетание высоких значений АД (часто >200/120 мм рт. ст.) с выраженной ретинопатией, острой почечной недостаточностью и/или ТМА. Поражение сетчатки (может отсутствовать у больных острым микрососудистым поражением), острая микроангиопатия почек и головного мозга связаны с системным повреждением микроциркуляции. Более широкое определение затруднительно с учетом пробелов в фактических данных о патофизиологии заболевания. Известно, что первоначальным ответом на повреждение почек является активация РААС. Эта быстрая активация создает порочный круг, который усугубляет поражения почек и сосудов в других органах с повреждением, на которое влияют механизмы местной ауторегуляции. РААС стимулирует симпатическую нервную систему, которая затем еще больше увеличивает выработку ренина за счет активации β1-почечных рецепторов, что приводит к возникновению петли положительной обратной связи. Синдром ТМА характерен для 27-44% больных с ЗАГ, при этом наблюдается поражение органов-мишеней, которое характеризуются: ухудшением функции почек, протеинурией, фибриноидным некрозом; гипертрофией левого желудочка и диастолической дисфункцией при поражении сердца; неврологическими симптомами и отеком белого вещества; при осмотре глазного дна наблюдаются кровоизлияния в виде языков пламени, экссудаты, вазообразные очаги. Основным патогенетическим механизмом является дисфункция сосудистого эндотелия микроциркуляторного русла, с последующей окклюзией сосудов, связанной с повышенным тромбообразованием и развитием ишемическоо повреждения различных органов-мишеней, определяющим прогноз [3]. При значительном повышении АД происходит каскад изменений в кровообращении сетчатки: спазм артериол сетчатки вследствие нарушения локальной ауторегуляции, дальнейшая генерализованная и локальная вазоконстрикция артерий. При развитии ТМА выявляется более выраженная патология в микроциркуляции глаза с вовлечением сетчатки, сосудистой оболочки и зрительного нерва [1]. В основе патогенеза лежат изменения сосудистых путей как результат подъема уровня АД, который приводит к обструкции артериол и нарушению гематоретинального барьера. Целостность стенок капилляров нарушается, возникает транссудация периартериол в слоях сетчатки. Патология сосудистой оболочки, развивающаяся на фоне ЗАГ, вызывает изменения в пигментном эпителии сетчатки и задержку наполнения сосудов. Как следствие, выявляют вторичный отек сетчатки и наличие жидкости в субретинальном пространстве. Сужение задних цилиарных артерий, снабжающих передние отделы зрительного нерва, вызывает отек диска зрительного нерва, что приводит к развитию состояния, являющегося разновидностью передней ишемической нейропатии зрительного нерва [1]. Диагностика В большинстве случаев (в 60%) ЗАГ возникает на фоне предшествующей неконтролируемой эссенциальной гипертензии [2]. Основная диагностическая проблема при данном состоянии связана с отсутствием явных симптомов, которые определяли ли бы показание к фундоскопии. Кроме того, описанная патология сетчатки динамична и регрессирует после проведения лечения [7]. Таким образом, фундоскопию сетчатки следует проводить всем пациентам, у которых при осмотре выявлено резкое повышение АД [7]. Однако, даже своевременно проведенная фундоскопия не всегда позволяет однозначно поставить диагноз. В некоторых случаях изменения глазного дна могут отсутствовать при первоначальном осмотре. Существуют также другие заболевания, которые могут вызвать отек диска зрительного нерва или кровоизлияния в сетчатку, такие как тяжелая анемия, неэффективный эндокардит или заболевания соединительной ткани, диабетическая ретинопатия. Поскольку клиническая картина ЗАГ часто запаздывает, наличие изменений глазного дна до начала лечения не должно быть определяющим фактором [12]. Все вышеперечисленное усложняет дифференциальную диагностику. Важно, что изменения глазного дна часто соответствуют нарушению функции почек [16]. Первоначальное определение ЗАГ было сосредоточено только на нарушении зрения и не включало другие признаки поражения органов [10]. Новое определение ЗАГ было расширено и теперь включает наличие нарушений как минимум в трех различных органах [16]. Важным патологическим признаком ЗАГ является эндотелиальная дисфункция и фиброзный некроз артериол, что, очевидно, затрагивает различные ткани и поражает органы-мишени: почки, сердце и мозг. Системная микрососудистая дисфункция является основой мультиорганного поражения, описываемого как гипертоническое поражение органов-мишеней [16]. Почечные нарушения являются наиболее частым и независимо определяющим прогноз фактором. Клинические проявления ЗАГ различны: от альбуминурии и незначительного повышения креатинина крови до острой почечной недостаточности как первого проявления ЗАГ [4]. Ишемическое повреждение почек может быть связано не только с вазоконстрикцией, но и с последствиями присоединившейся ТМА: гемолизом и тромбоцитопенией [10]. Другими клиническими проявлениями ТМА являются: гемолитическая анемия; тромбоцитопения (нередко отсутствует); повышение уровня ЛДГ и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови, а также отрицательная проба Кумбса [8]. На данный момент ЗАГ может быть идентифицирована как непосредственная причина ТМА после тщательного исключения всех других потенциальных причин (табл. 2): гемолитико-уремический синдром (ГУС), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и атипичный ГУС (aГУС). В независимости от этиологии для ТМА характерна тромбоцитопения, связанная с потреблением тромбоцитов и микроангиопатическая гемолитическая анемия, характеризующуюся нормоцитарной анемией, непрямой билирубинемией, высоким уровнем ЛДГ, низким уровнем гаптоглобина и наличием шистоцитов в мазке периферической крови. Лечение Гиперактивация РААС у лиц со ЗАГ повышает их чувствительность к блокаторам РААС, поэтому в острой фазе их лучше избегать. Описанный эффект возможен при назначении β-блокаторов, однако у большинства пациентов считаются достаточно безопасными при использовании в низких дозах. Значительное снижение АД (превышающее >50% снижение среднего артериального давления) было связано с ишемическим инсультом и смертью [16]. Согласно позиции Совета ESC по управлению неотложными состояниями, связанными с АГ, ЗАГ с или без ТМА требует снижения АД на 20-25% от исходного в течение несколько часов. Препаратами первого ряда рассматриваются лабеталол и никардипин, второго ряда - нитропруссид и урапидил. Позиция IHS при лечении ЗАГ несколько отличается [17]. При неосложненной ЗАГ (сопровождающейся только изменениям глазного дна) АД следует снижать в течение нескольких дней, стремясь к постепенному снижению для достижения целевого АД в течение нескольких недель. Например: в течение 24 ч снизить до <200/120 мм рт. ст., в течение недели <160/100 мм рт. ст., затем до <140/90 мм рт. ст. в течение 6-12 недель. Неотложное лечение пациентов с сопутствующими острыми поражениями органов - мишеней должно основываться на типе данного поражения. В качестве препаратов выбора следует рассматривать пероральные препараты блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин или нифедипин длительного действия, или низкие дозы β-блокаторов, например атенолол. Целью лечения является не только снижение АД до безопасного уровня, но и снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращение возникновения ассоциированных клинических состояний и поражения органов мишеней. В первую очередь следует принять меры по модификации образа жизни: нормализация массы тела, ограничение потребления в пищу поваренной соли до 3 грамм в сутки, отказ от курения и употребления алкоголя, повышение физической активности. Таблица 2. Причины ТМА у взрослых. Адаптированная [8] Заболевание/ синдром Причина TMA Характеристика Гемолитико-уремический синдром Токсин Шига вызывает опосредованное повреждение эндотелия. Наличие трех симптомов: Кумбс-негативная микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и острое повреждение почек. Чаще всего встречается у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. Заболевание сопровождается повышением температуры тела, жидким стулом с примесью крови, рвотой, снижением аппетита. Кожные покровы бледные с наличием геморрагий. Со стороны мочевыделительной системы олигурия/анурия, иногда встречается макрогематурия, наличие периферических отеков. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Наследственный или приобретенный дефицит ADAMTS13 уменьшает разрушение фактор фон Виллебранда и увеличивает адгезию тромбоцитов. Характерна изолированная тромбоцитопения ниже 100,0 х 109/л. Обнаруживаются признаки геморрагического синдрома: спонтанного или посттравматического, кожного с петехиями и экхимозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже - желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Наличие неврологических расстройств встречается до 92% всех случаев: наиболее часто нарушение сознания вплоть до комы, встречаются также головная боль, психические нарушения, судороги, парез, гемиплегия, нарушение зрения и афазия. Лихорадка при тромботической тромбоцитопенической пурпуре характеризуется колебаниями температуры в течение суток. Атипичный гемолитико-уремический синдром Наследственные мутации различных факторов комплемента или приобретенное ингибирование фактора Н вызывает чрезмерную активацию комплемента, что в дальнейшем приводит к активации тромбоцитов. Встречается в любом возрасте, начиная с неонатального периода. Клинически характеризуется слабостью, утомляемостью, гриппоподобным синдромом. Возникновение может быть связано с вакцинацией, наличием перенесенных острых вирусных заболеваний, гастроэнтерита, травмы, хирургического вмешательства и др. Медикаментозно-опосредованная ТМА Лучше всего сообщается о применении хинина. Механизм включает ммуноопосредованное повреждение эндотелия Злокачественная ТМА, вызванная артериальной гипертензией Активация эндотелия в результате высокого напряжения сдвига. Следует проводить адекватный контроль артериального давления. Заключение ЗАГ представляет собой особую патофизиологическую форму тяжелой гипертензии с быстрым прогрессированием заболевания и плохим прогнозом. Доказано, что распространенность ЗАГ зависит от этнической принадлежности и чаще встречается среди афроамериканского населения. В течение последних 40 лет заболеваемость злокачественной артериальной гипертензией остается стабильной, но важно отметить, что 5-летняя выживаемость среди пациентов значительно улучшилась за последние десятилетия. ЗАГ идентифицируется как непосредственная причина ТМА у 27-44 % пациентов после тщательного исключения всех других потенциальных причин. Наблюдается системное поражение органов-мишеней: нарушение функции почек, поражение сердца, неврологические симптомы, при осмотре глазного дна наблюдаются кровоизлияния в виде языков пламени, экссудаты, вазообразные очаги. Наибольшую угрозу при синдроме ЗАГ представляет почечное повреждение с поражением эндотелия, внутрисосудистым свертыванием крови и тромботической микроангиопатией и исходом в нефросклероз. В настоящее время смертность при ЗАГ в 5 раз превышает таковую при эссенциальной АГ, около 80% больных умирают в течение двух лет при отсутствии лечения. Целью терапии является снижение АД до безопасного уровня, коррекция образа жизни для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращение возникновения ассоциированных клинических состояний и поражения органов мишеней.

About the authors

O. N Antropova

Altai State Medical University

Author for correspondence.
Email: antropovaon@mail.ru
доктор медицинских врачей, профессор кафедры факультетской терапии и гериатрии ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России 20, Lenina St., 656038, Barnaul, Russia

K. A Medvedeva

Altai State Medical University

Email: km707287@mail.ru
студентка ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России 20, Lenina St., 656038, Barnaul, Russia

References

Supplementary files