Опыт применения транскраниальной электростимуляции постоянным током с целью улучшения исходов нейротрансплантации у крыс с паркинсонизмом, индуцированным 6-гидроксидофамином

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Неуклонно растущее число пациентов с болезнью Паркинсона диктует необходимость поиска новых терапевтических подходов к её лечению. Одним из перспективных методов представляется сочетание трансплантации нейрональных предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, и транскраниальной электростимуляции (ТЭС).

Цель исследования: изучить влияние ТЭС постоянным током на состояние клеточного трансплантата и моторные симптомы паркинсонического синдрома у крыс.

Материалы и методы. Паркинсонический синдром у крыс Вистар моделировали односторонним интранигральным введением 6-гидроксидофамина (6-ГДА; 12 мкг на 3 мкл). Нейротрансплантацию (3 × 105 клеток в 10 мкл) осуществляли в хвостатые ядра мозга животных-моделей на стороне повреждения. ТЭС постоянным током проводили в течение 14 дней. Изменения поведения животных анализировали в тестах «открытое поле» и «сужающаяся дорожка». В морфохимическом исследовании оценивали развитие и морфологические характеристики трансплантата.

Результаты. Нейротрансплантация не оказала значимого влияния на поведение крыс с паркинсонизмом, однако в сочетании с ТЭС привела к увеличению двигательной активности крыс в тесте «открытое поле», по сравнению с группой крыс-моделей (р = 0,0014), и ослаблению у них неврозоподобного состояния (р = 0,048) в тестах через 3 нед после введения трансплантата. В тестах, проведённых через 3 мес, эти эффекты не наблюдались. Морфохимическое исследование выявило бо́льшие размеры трансплантата у животных, подвергнутых ТЭС, по сравнению с контролем, и смещение клеток в краевую зону трансплантата. Показано также, что стимуляция провоцирует деление части клеток, находящихся на ранних стадиях дифференцировки, и способствует активному формированию синаптических контактов.

Заключение. Сочетание нейротрансплантации и ТЭС на 6-ГДА-индуцированной модели паркинсонизма демонстрирует потенциал данной технологии для коррекции как двигательных, так и недвигательных проявлений заболевания. Для успешной трансляции метода в клинику необходимы дальнейшая оптимизация протоколов трансплантации и ТЭС, оценка долгосрочной эффективности и безопасности.

Об авторах

Алла Вадимовна Ставровская

Научный центр неврологии

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8689-0934

в. н. с. лаб. экспериментальной патологии нервной системы и нейрофармакологии Института мозга

Россия, Москва

Дмитрий Николаевич Воронков

Научный центр неврологии

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5222-5322

к.м.н., с.н.с. лаб. нейроморфологии Института мозга Научного центра неврологии

Россия, Москва

Иван Александрович Потапов

Научный центр неврологии

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7471-3738

м. н. с. лаб. экспериментальной патологии нервной системы и нейрофармакологии Института мозга

Россия, Москва

Даниил Сергеевич Титов

Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3290-0367

аспирант

Россия, Москва

Артем Сергеевич Ольшанский

Научный центр неврологии

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5696-8032

с. н. с. лаб. экспериментальной патологии нервной системы и нейрофармакологии Института мозга

Россия, Москва

Анастасия Кирилловна Павлова

Научный центр неврологии

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-5653-5524

лаборант-исследователь лаб. экспериментальной патологии нервной системы и нейрофармакологии Института мозга

Россия, Москва

Ольга Сергеевна Лебедева

Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0767-5265

с. н. с. лаб. клеточной биологии

Россия, Москва

Сергей Николаевич Иллариошкин

Научный центр неврологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

д. м. н. профессор, академик РАН, зам. директора Научного центра неврологии по научной работе, директор Института мозга

Россия, Москва

Список литературы

  1. Ou Z., Pan J., Tang S. et al. Global trends in the incidence, prevalence, and years lived with disability of Parkinson’s disease in 204 countries/territories from 1990 to 2019. Front. Public Health. 2021;9:776847. doi: 10.3389/fpubh.2021.776847
  2. Earls R.H., Menees K.B., Chung J. et al. Intrastriatal injection of preformed alpha-synuclein fibrils alters central and peripheral immune cell profiles in non-transgenic mice. J. Neuroinflammation. 2019;16(1):250. doi: 10.1186/s12974-019-1636-8
  3. Araújo B., Caridade-Silva R., Soares-Guedes C. et al. Neuroinflammation and Parkinson’s disease — from neurodegeneration to therapeutic opportunities. Cells. 2022;11(18):2908. doi: 10.3390/cells11182908
  4. MacMahon Copas A.N., McComish S.F., Fletcher J.M., Caldwell M.A. The pathogenesis of Parkinson’s disease: a complex interplay between astrocytes, microglia, and T lymphocytes? Front. Neurol. 2021;12:666737. doi: 10.3389/fneur.2021.666737
  5. Puspita L., Chung S. Y. , Shim J.-W. Oxidative stress and cellular pathologies in Parkinson’s disease. Mol. Brain. 2017;10(1):53. doi: 10.1186/s13041-017-0340-9
  6. Santiago R.M., Barbieiro J., Lima M.M.S. et al. Depressive-like behaviors alterations in-duced by intranigral MPTP, 6-OHDA, LPS and rotenone models of Parkinson’s disease are predominantly associated with serotonin and dopamine. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2010;34(6):1104–1114 doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.06.004
  7. Milber J.M., Noorigian J.V., Morley J.F. et al. Lewy pathology is not the first sign of degeneration in vulnerable neurons in Parkinson disease. Neurology. 2012;79(24):2307–2314. doi: 10.1212/WNL.0b013e318278fe32
  8. Pingale T., Gupta G.L. Classic and evolving animal models in Parkinson’s disease. Pharmacol. Biochem. Behav. 2020;199:173060. doi: 10.1016/j.pbb.2020.173060
  9. Stavrovskaya A.V., Berezhnoy D.S., Voronkov D. N. et al. Classical model of 6-hydroxydopamine-induced Parkinsonism in rats is characterized by unilateral lesion of brain mesolimbic system. Neurochem. J. 2020;14(3):303–309. doi: 10.1134/S1819712420030101
  10. Kim T.W., Koo S.Y., Studer L. Pluripotent stem cell therapies for Parkinson disease: present challenges and future opportunities. Front. Cell Dev. Biol. 2020;8:729. doi: 10.3389/fcell.2020.00729
  11. Lebedeva O.S., Lagarkova M.A. Pluripotent stem cells for modelling and cell therapy of Parkinson’s disease. Biochemistry (Mosc.). 2018;83(9):1046–1056. doi: 10.1134/S0006297918090067
  12. Voronkov D.N., Stavrovskaya A.V., Guschina A.S. et al. Morphological characterization of astrocytes in a xenograft of human iPSC-derived neural precursor cells. Acta Naturae. 2022;14(3):100–108. doi: 10.32607/actanaturae.11710
  13. Воронков Д.Н., Ставровская А.В., Лебедева О.С. и др. Морфологические изменения нейрональных предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека и трансплантированных в стриатум крыс с моделью болезни Паркинсона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2023;17(2):43–50. Voronkov D.N., Stavrovskaya A.V., Lebedeva O.S. et al. Morphological changes in neural progenitors derived from human induced pluripotent stem cells and transplanted into the striatum of a Parkinson’s disease rat model. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2023;17(2):43–50. doi: 10.54101/ACEN.2023.2.6
  14. Lefaucheur J.-P., Antal A., Ayache S.S. et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of transcranial direct current stimulation (tDCS). Clin. Neurophysiol. 2017;128(1):56–92. doi: 10.1016/j.clinph.2016.10.087
  15. Broeder S., Nackaerts E., Heremans E. et al. Transcranial direct current stimulation in Parkinson’s disease: neurophysiological mechanisms and behavioral effects. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015;57:105–117. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.08.010
  16. Ni R., Yuan Y., Yang L. et al. Novel non-invasive transcranial electrical stimulation for Parkinson’s disease. Front. Aging Neurosci. 2022;14:880897. doi: 10.3389/fnagi.2022.880897
  17. Paxinos G., Watson Ch. The rat brain in stereotaxic coordinates. San Diego; 2006.
  18. Holmqvist S., Lehtonen Š., Chumarina M. et al. Creation of a library of induced pluripotent stem cells from Parkinsonian patients. NPJ Parkinsons Dis. 2016;2:16009. doi: 10.1038/npjparkd.2016.9
  19. Matsumoto H., Ugawa Y. Adverse events of tDCS and tACS: a review. Clin. Neurophysiol. Pract. 2016;2:19–25. doi: 10.1016/j.cnp.2016.12.003
  20. Болотова В.Ц., Крауз В.А., Шустов Е.Б. Биологическая модель экспериментального невроза у лабораторных животных. Биомедицина. 2015;(1):66–80. Bolotova V.Ts., Krauz V.A., Shustov E.B. Biological model of experimental neurosis in laboratory animals. Biomedicine. 2015;(1):66–80.
  21. Sweis B.M., Bachour S.P., Brekke J.A. et al. A modified beam-walking apparatus for assessment of anxiety in a rodent model of blast traumatic brain injury. Behav. Brain Res. 2016;296:149–156. doi: 10.1016/j.bbr.2015.09.015
  22. Bjorklund A., Stenevi U. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigral transplants. Brain Res. 1979;177(3):555–560. doi: 10.1016/0006-8993(79)90472-4
  23. Freed C.R., Greene P.E., Breeze R.E. et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. N. Engl. J. Med. 2001; 344(10):710–719. doi: 10.1056/NEJM200103083441002
  24. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–676. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024
  25. Иллариошкин С.Н., Хаспеков Л.Г., Гривенников И.А. Моделирование болезни Паркинсона c использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. М.; 2016. Illarioshkin S.N., Khaspekov L.G., Grivennikov I.A. Modeling of Parkinson's disease using induced pluripotent stem cells. Moscow; 2016.
  26. Ставровская А.В., Новосадова Е.В., Ольшанский А.С. и др. Влияние геномного редактирования клеток на результаты нейротрансплантации при экспериментальном паркинсонизме. Современные технологии в медицине. 2017;9(4):7–14. Stavrovskaya A.V., Novosadova E.V., Olshansky A.S. et al. Effect of cell genome editing on the outcome of neurotransplantation in experimental parkinsonism. Modern Tehnologies in Medicine. 2017;9(4):7–14. doi: 10.17691/stm2017.9.4.01
  27. Pellicciari M.C., Miniussi C. Transcranial direct current stimulation in neurodegenerative disorders. J. ECT. 2018;34(3):193–202. doi: 10.1097/YCT.0000000000000539
  28. Salehinejad M.A., Ghanavati E. Complexity of cathodal tDCS: relevance of stimulation repetition, interval, and intensity. J. Physiol. 2020;598(6):1127–1129. doi: 10.1113/JP279409
  29. Pedron S., Beverley J., Haffen E. et al. Transcranial direct current stimulation produces long-lasting attenuation of cocaine-induced behavioral responses and gene regulation in corticostriatal circuits. Addict. Biol. 2017;22(5):1267–1278. doi: 10.1111/adb.12415
  30. Jackson M.P., Rahman A., Lafon B. et al. Animal models of transcranial direct current stimulation: methods and mechanisms. Clin. Neurophysiol. 2016;127(11):3425–3454. doi: 10.1016/j.clinph.2016.08.016
  31. Liebetanz D., Koch R., Mayenfels S. et al. Safety limits of cathodal transcranial direct current stimulation in rats. Clin. Neurophysiol. 2009;120(6):1161–1167. doi: 10.1016/j.clinph.2009.01.022
  32. Feng X.J., Huang Y.T., Huang Y.Z. et al. Early transcranial direct current stimulation treatment exerts neuroprotective effects on 6-OHDA-induced Parkinsonism in rats. Brain Stimul. 2020;13(3):655–663. doi: 10.1016/j.brs.2020.02.002
  33. Monai H., Hirase H. Astrocytes as a target of transcranial direct current stimulation (tDCS) to treat depression. Neurosci. Res. 2018;126:15–21. doi: 10.1016/j.neures.2017.08.012
  34. Yamada Y., Sumiyoshi T. Neurobiological mechanisms of transcranial direct current stimulation for psychiatric disorders; neurophysiological, chemical, and anatomical considerations. Front. Hum. Neurosci. 2021;15:631838. doi: 10.3389/fnhum.2021.631838
  35. Ethridge V.T., Gargas N.M., Sonner M.J. et al. Effects of transcranial direct current stimulation on brain cytokine levels in rats. Front Neurosci. 2022;16:1069484. doi: 10.3389/fnins.2022.1069484
  36. Yu T.H., Wu Y.J., Chien M.E. et al. Transcranial direct current stimulation induces hippocampal metaplasticity mediated by brain-derived neurotrophic factor. Neuropharmacology. 2019;144:358–367. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.11.012
  37. Pedron S., Dumontoy S., Dimauro J. et al. Open-tES: an open-source stimulator for transcranial electrical stimulation designed for rodent research. PLoS One. 2020;15(7):e0236061. doi: 10.1371/journal.pone.0236061
  38. Иллариошкин С.Н. Нейротрансплантация: настало ли время? Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018;12(5C):16–24. Illarioshkin S.N. Neurotransplantation: has the time come? Annals of clinical and experimental neurology. 2018;12(5S):16–24. doi: 10.25692/ACEN.2018.5.2

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема, иллюстрирующая моделирование паркинсонического синдрома и последующую НТ.

Скачать (166KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Проведение ТЭС одновременно 4 крысам.

Скачать (164KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Оценка двигательной активности крыс в тесте ОП. *pА < 0,05 по сравнению с группой К2.

Скачать (70KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Дистанция, пройденная в ОП модельными животными с НТ. *pА < 0,05 по сравнению с тестом 1.

Скачать (69KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Показатель неврозоподобного состояния в тестах СД через 3 нед (А) и 3 мес (В) после НТ. *pА < 0,05 по сравнению с группой К1; #pА < 0,05 по сравнению с группой Т+ТЭС.

Скачать (108KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Локализация трансплантированных нейронов в контрольной группе (24 сут дифференцировки) и после воздействия ТЭС через 3 мес после трансплантации. А — смещение NSE+-клеток (показано красным) в краевую зону трансплантата (стрелки), центральная зона обозначена звездочками; В — размеры трансплантата; С — увеличение областей колокализации синаптофизина (показано зелёным) и NSE (показано красным) под действием TЭС (стрелки). Ядра клеток докрашены DAPI (показано синим).

Скачать (636KB)
Метаданные

© Ставровская А.В., Воронков Д.Н., Потапов И.А., Титов Д.С., Ольшанский А.С., Павлова А.К., Лебедева О.С., Иллариошкин С.Н., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».