Показатели общей выживаемости больных почечно-клеточным раком и уровни sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Почечно-клеточный рак (ПКР) является одной из наиболее агрессивных опухолей мочевыделительной системы. Иммунные контрольные точки, такие как PD-1 и PD-L1, играют важную роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа. Уровни растворимых форм PD-1 (sPD-1) и PD-L1 (sPD-L1) в сыворотке крови могут иметь определенную клиническую значимость при ПКР, однако их прогностическое значение остается недостаточно изученным.

Цель работы – анализ связи сывороточных уровней sPD-1 и sPD-L1 у больных почечно-клеточным раком с показателями общей выживаемости.

Материал и методы. Исследование уровней sPD-1 и sPD-L1 проводили в сыворотке крови до лечения у 105 пациентов с ПКР (63 мужчины и 42 женщины) в возрасте от 33 лет до 81 года (медиана 60 лет) в различных стадиях заболевания (I – 55, II – 12, III – 17, IV – 21). У 90 пациентов выявлен светлоклеточный рак почки, у 6 – хромофобный, у 6 – папиллярный I типа, у 3 – папиллярный II типа, со степенью дифференцировки G1 9 опухолей, G2 – 60, G3 – 18, G4 – 12.  Концентрацию sPD-L1 и sPD-1 определяли в сыворотке крови больных новообразованиями почек до лечения с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа «Human PD-L1 Platinum ELISA» и «Human PD-1 ELISA kit» (Affimetrix, eBioscience, США) в соответствии с инструкциями производителя. Для выявления различий между значениями применяли однофакторный и многофакторный дисперсионные анализы. Анализ кривых выживаемости проводили методом Kaplan–Mayer, сравнение кривых выживаемости – методом Log-Rank с учетом поправки Бонферрони для множественных сравнений. Многофакторный анализ влияния признаков на общую выживаемость осуществляли с использованием модели «Cox hazard proportional regression». Различия считали достоверными при р<0,05. Все вычисления выполняли на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ «Statistica для Windows» и SPSS.

Результаты. Уровни sPD-L1 в сыворотке крови коррелировали с худшей общей выживаемостью пациентов с ПКР. Пациенты с концентрацией sPD-L1≥42,6 пг/мл демонстрировали значимое снижение 5-летней общей выживаемости по сравнению с пациентами с низкими уровнями этого маркера (p=0,0012). В многофакторном анализе sPD-L1 был независимым прогностическим фактором наряду с размером опухоли и наличием метастазов. Также показано достоверное различие общей выживаемости в группах больных ПКР при разделении пациентов по уровню sPD-1, равному 76 пг/мл, что подтверждает значимость исследования содержания растворимых форм данных белков в сыворотке крови пациентов с ПКР.

Выводы. Высокие уровни sPD-L1 в сыворотке крови ассоциированы с неблагоприятным прогнозом при ПКР и могут использоваться в качестве потенциального биомаркера для стратификации пациентов. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения клинической значимости sPD-L1 и разработки персонализированных стратегий лечения ПКР.

Об авторах

Н. Ю. Соколов

Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина

Автор, ответственный за переписку.
Email: strivp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0706-9575
SPIN-код: 8065-2169

к.м.н., зав. онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 15

Россия, 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

О. В. Ковалева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: ovkovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6132-9924
SPIN-код: 9252-7995

д.б.н., ст. науч. сотрудник, лаборатория регуляции вирусных и клеточных онкогенов НИИ канцерогенеза

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

С. Д. Бежанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: dmitrownaja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7336-9210
SPIN-код: 4297-6163

к.м.н., врач-патологоанатом, отдел морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

И. В. Бабкина

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: docbabkina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9285-3470
SPIN-код: 3953-3327

д.м.н., профессор, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики

Россия, 127006, Москва, ул. Долгоруковская 4

В. Б. Матвеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: vsevolodmatveev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527
SPIN-код: 1741-9963

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отделения онкоурологии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

Н. Е. Кушлинский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: biochimia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN-код: 6225-1487

д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель клинико-диагностической лаборатории,
зав. кафедрой клинической биохимии и лабораторной диагностики

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24; 127006, Москва, ул. Долгоруковская 4

Список литературы

  1. Correa A.F., Jegede O., Haas N.B. et al. Predicting renal cancer recurrence: Defining limitations of existing prognostic models with prospective trial-based validation. J. Clin. Oncol. 2019; 37(23): 2062–2071. doi: 10.1200/JCO.19.00107.
  2. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 1. Сигнальный путь PD-1/PD-L1, его роль в иммунной системе и иммунотерапии. Медицинский алфавит. 2018; 2(29): 22–31. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr The PD-1/PD-L1 system in immunotherapy of kidney cancer. Part 1. The PD-1/PD-L1 signaling pathway, its role in the immune system and immunotherapy. Medical alphabet. 2018; 2(29): 22–31. (In Russ.)].
  3. Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors. Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 23: 32–38. doi: 10.1016/j.coph.2015.05.011.
  4. Mahoney K.M., Freeman G.J., McDermott D.F. The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma. Clin. Ther. 2015; 37(4): 764–782. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.018.
  5. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Gratchev A.N. et al. Assessing the Clinical Relevance of Soluble PD-1 and PD-L1: A Multi-Cohort Study Across Diverse Tumor Types and Prognostic Implications. Biomedicines. 2025; 13: 500. doi: 10.3390/biomedicines13020500.
  6. Алферов А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б. i dr. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей. Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L. Технологии живых систем. 2021; 18(1): 5–17. [Alferov A.A., Efimova M.M., Kuzmin Yu.B. i dr. Key immune chekpoints and their inhibitors in the therapy of bone tumors. Part 1. Signaling sestem of programmed cell death protein 1 – PD-1/PD-L. Technologies of living sestems. 2021; 18(1): 5–17. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202101-01.
  7. Ковалева О.В., Подлесная П.П., Грачев А.Н. и др. Рак желудка. Клиническая значимость экспрессии ключевых компонентов контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1. Современная онкология. 2021; 23(1): 58–63. [Kovaleva O.V., Podlesnaya P.P., Grachev A.N. i dr. Gastric cancer. Clinical significance of expression of key components of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint. Modern oncology. 2021; 23(1): 58–63. (In Russ.)]. DOI: 0.26442/18151434.2021.1.200749.
  8. Герштейн Е.С., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А. и др. Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-L1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей. Молекулярная медицина. 2022; 20(6): 25-32. [Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. i dr. Comparative study of soluble forms of immune checkpoint proteins VISTA, PD-1, PD-L1 and the bone homeostasis regulator RANKL in patients with bone tumors. Molecular Medicine. 2022; 20(6): 25-32. (In Russ.)]. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.
  9. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57): 97671–97682. doi: 10.18632/oncotarget.18311.
  10. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки. Медицинский алфавит. 2019; 1(10): 54–61. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr. PD-1/PD-L1 pathway at immunotherapy of renal cell carcinoma. Part 2. Functions of signal way PD-1/PD-L1 for immune system and immunotherapy. Меdical Alphabet. 2019; 1(10): 54–61. (In Russ.)]. doi: 10.33667/2078-5631-2019-1-10(385-54-61).
  11. Hamanishi J., Konishi I. Targeting the PD-1/PD-L1 immune checkpoint signal – a new treatment strategy for cancer. Gan to Kagaku Ryoho. 2014; 41(9): 1071–1076.
  12. Incorvaia L., Fanale D., Badalamenti G. et al. Baseline plasma levels of soluble PD-1, PD-L1, and BTN3A1 predict response to nivolumab treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: a step toward a biomarker for therapeutic decisions. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1832348. doi: 10.1080/2162402X.2020.1832348.
  13. Montemagno C., Hagege A., Borchiellini D. et al. Soluble forms of PD-L1 and PD-1 as prognostic and predictive markers of sunitinib efficacy in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1846901. doi: 10.1080/2162402X.2020.1846901.
  14. Keber C.U., Derigs M., Schultz C. et al. Cellular and soluble immune checkpoint signaling forms PD-L1 and PD-1 in renal tumor tissue and in blood. Cancer Immunol. Immunother. 2022; 71(10): 2381–2389. doi: 10.1007/s00262-022-03166-9.
  15. Széles Á., Fazekas T., Váncsa S. et al. Pre-treatment soluble PD-L1 as a predictor of overall survival for immune checkpoint inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancer Immunol. Immunother. 2023; 72(5): 1061–1073. doi: 10.1007/s00262-022-03328-9.
  16. Ueda K., Uemura K., Ito N. et al. Soluble Immune Checkpoint Molecules as Predictors of Efficacy in Immuno-Oncology Combination Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma. Curr. Oncol. 2024; 31(4): 1701–1712. doi: 10.3390/curroncol31040129.
  17. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии. 2017; 79(2): 48–52. [Bezanova S.D. Tumors of the kidney. The new 2016 WHO classification of tumors of the genitourinary system. Archiv Pathologii. 2017; 79(2): 48–52. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol201779248-52.
  18. Sorensen S.F., Demuth C., Weber B. et al. Increase in soluble PD-1 is associated with prolonged survival in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with erlotinib. Lung Cancer. 2016; 100: 77–84. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.08.001.
  19. da Silva L.M., Martins M.R., Dos Santos R.L. et al. Evaluation of soluble co-inhibitors and co-stimulators levels of the immune response in gastric cancer. J. Surg. Oncol. 2024; 130(4): 757–768. doi: 10.1002/jso.27747.
  20. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки. Медицинский алфавит. 2019; 1(10): 54-61. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr. PD-1/PD-L1 pathway at immunotherapy of renal cell carcinoma. Part 2. Functions of signal way PD-1/PD-L1 for immune system and immunotherapy. Меdical Alphabet. 2019; 1(10): 54–61. (In Russ.)].
  21. Shin S.J., Jeon Y.K., Cho Y.M. et al. The Association Between PD-L1 Expression and the Clinical Outcomes to Vascular Endothelial Growth Factor-Targeted Therapy in Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2015; 20(11): 1253–1260. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0151.
  22. Qing Y., Li Q., Ren T. et al. Upregulation of PD-L1 and APE1 is associated with tumorigenesis and poor prognosis of gastric cancer. Drug Des. Devel. Ther. 2015; 9: 901–909. doi: 10.2147/DDDT.S75152.
  23. Qin T., Zeng Y.D., Qin G. et al. High PD-L1 expression was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer. Oncotarget. 2015; 6(32): 33972–33981. doi: 10.18632/oncotarget.5583.
  24. Abiko K., Hamanishi J., Matsumura N., Mandai M. Dynamic host immunity and PD-L1/PD-1 blockade efficacy: developments after "IFN-gamma from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer". Br. J. Cancer. 2023; 128(3): 461–467. doi: 10.1038/s41416-022-01960-x.
  25. Wang L., Wang H., Chen H. et al. Serum levels of soluble programmed death ligand 1 predict treatment response and progression free survival in multiple myeloma. Oncotarget. 2015; 6: 41228–41236. doi: 10.18632/oncotarget.5682.
  26. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K. et al. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2017; 66: 877–890. doi: 10.1007/s00262-017-1987-x.
  27. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н. и др. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45(2): 183–192. [Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N. i dr. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunology. 2024; 45(2): 183–192. (In Russ.)]. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192.
  28. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Чанг В.Л. и др. Прогностическая значимость растворимых форм рецептора и лиганда контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком желудка. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(3): 139–146. [Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Chang V.L. i dr. Prognostic significance of soluble forms of the receptor and ligand of the immune checkpoint PD-1/PD-L1 in the blood plasma of patients with gastric cancer. Clinical Laboratory Diagnostics. 2021; 66(3): 139–146. (In Russ.)]. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-3-139-146.
  29. Kawakami H., Sunakawa Y., Inoue E. et al. Soluble programmed cell death ligand 1 predicts prognosis for gastric cancer patients treated with nivolumab: Blood-based biomarker analysis for the DELIVER trial. Eur. J. Cancer. 2023; 184: 10–20. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.003.
  30. Kushlinskii N.E., Alferov A.A., Timofeev Y.S. et al. Key Immune Checkpoint PD-1/PD-L1 Signaling Pathway Components in the Blood Serum from Patients with Bone Tumors. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 170(1): 64–68. doi: 10.1007/s10517-020-05005-2.
  31. Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. et al. Comparative study of solution forms VISTA immunity checkpoint proteins, PD-1, PD-L1 and bone homeostasis regulator RANKL in patients with bone tumors. Molecular medicine. 2022; 20(6): 25–32. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Общая выживаемость первичных больных ПКР

Скачать (35KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Общая выживаемость больных ПКР мужчин и женщин

Скачать (32KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Взаимосвязь общей выживаемости больных ПКР с основными морфологическими признаками заболевания: а – индекс Т; б – индекс N; в – индекс М; г – стадия заболевания; д – индекс G; е – гистологический вариант строения опухоли

Скачать (6MB)
Метаданные
5. Рис. 4. Взаимосвязь общей выживаемости больных ПКР с уровнями sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови: а – sPD-1; б – пороговый уровень sPD-1 76 пг/мл; в – sPD-L1; г – sPD-L1 менее и более 42,6 пг/мл

Скачать (6MB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».