Overall survival rates in renal cell carcinoma patients and serum sPD-1 and sPD-L1 levels

封面

如何引用文章

全文:

开放存取 开放存取
受限制的访问 ##reader.subscriptionAccessGranted##
受限制的访问 订阅存取

详细

Introduction. Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most aggressive tumors of the urinary system. Immune checkpoints such as PD-1 and PD-L1 play an important role in regulating the antitumor immune response. Serum levels of soluble forms of PD-1 (sPD-1) and PD-L1 (sPD-L1) may have some clinical significance in RCC, but their prognostic value remains poorly understood.

The aim – to analyze the relationship between serum levels of sPD-1 and sPD-L1 in patients with renal cell carcinoma and overall survival rates.

Material and methods. The study of sPD-1 and sPD-L1 levels was performed in the blood serum before treatment in 105 patients with RCC (63 men and 42 women) aged 33 to 81 years (median 60 years) at various stages of the disease (I – 55, II – 12, III – 17,
IV – 21). Clear cell renal carcinoma was detected in 90 patients, chromophobe in 6, papillary type I in 6, papillary type II in 3, with the differentiation degree of G1 (9 tumors), G2 – 60, G3 –18, G4 – 12. The concentration of sPD-L1 and sPD-1 was determined in the blood serum of patients with renal neoplasms before treatment using the Human PD-L1 Platinum ELISA and Human PD-1 ELISA kits (Affimetrix, eBioscience, USA) according to the manufacturer's instructions. To identify differences between values, one-way and multivariate analysis of variance (ANOVA) were applied. Survival curve analysis was performed using the Kaplan-Meier method, and survival curve comparisons were conducted using the Log-Rank test with Bonferroni correction for multiple comparisons. A multivariate analysis of the impact of factors on overall survival was carried out using the Cox proportional hazards regression model. Differences were considered statistically significant at p<0.05. All calculations were performed on a personal computer using the statistical software packages "Statistica for Windows" and SPSS.

Results. Serum sPD-L1 levels were associated with worse overall survival in patients with RCC. Patients with sPD-L1 concentration ≥ 42.6 pg/mL demonstrated a significant reduction in 5-year overall survival compared to patients with low levels of this marker (p=0.0012). In multivariate analysis, sPD-L1 was an independent prognostic factor along with tumor size and the presence of metastases. A significant difference in overall survival in groups of patients with RCC was also shown when dividing patients by the sPD-1 level equal to 76 pg/ml, which confirms the significance of studying the content of soluble forms of these proteins in the blood serum of patients with RCC.

Conclusions. High serum sPD-L1 levels are associated with poor prognosis in RCC and can be used as a potential biomarker for patient stratification. Further studies are needed to confirm the clinical significance of sPD-L1 and develop personalized treatment strategies for RCC.

作者简介

N. Sokolov

S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

编辑信件的主要联系方式.
Email: strivp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0706-9575
SPIN 代码: 8065-2169

Ph.D. (Med.), Head of the Oncology Department of Antitumor Drug Therapy No. 15

俄罗斯联邦, 2nd Botkinsky proezd, 5, Moscow, 125284

O. Kovaleva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: ovkovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6132-9924
SPIN 代码: 9252-7995

Dr.Sc. (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Regulation of Viral and Cellular Oncogenes, Research Institute of Carcinogenesis

俄罗斯联邦, Kashirskoe shosse, 24, Moscow, 115522

S. Bezhanova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: dmitrownaja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7336-9210
SPIN 代码: 4297-6163

Ph.D. (Med.), Pathologist, Department of Morphological and Molecular Genetic Diagnostics of Tumors

俄罗斯联邦, Kashirskoe shosse, 24, Moscow, 115522

I. Babkina

Russian University of Medicine Ministry of Health of the Russian Federation

Email: docbabkina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9285-3470
SPIN 代码: 3953-3327

Dr.Sc. (Med.), Professor, Department of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics

俄罗斯联邦, Dolgorukovskaya St. 4, Moscow, 127006

V. Matveev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: vsevolodmatveev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527
SPIN 代码: 1741-9963

Dr.Sc. (Med.), Professor, Member-Correspondent of Russian Academy of Sciences, Head of Oncourology Department

俄罗斯联邦, Kashirskoe shosse, 24, Moscow, 115522

N. Kushlinskii

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation; Russian University of Medicine Ministry of Health of the Russian Federation

Email: biochimia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN 代码: 6225-1487

Dr.Sc. (Med.), Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Scientific Director of Clinical Diagnostic Laboratory, Head of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics

俄罗斯联邦, Kashirskoe shosse, 24, Moscow, 115522; Dolgorukovskaya St. 4, Moscow, 127006

参考

  1. Correa A.F., Jegede O., Haas N.B. et al. Predicting renal cancer recurrence: Defining limitations of existing prognostic models with prospective trial-based validation. J. Clin. Oncol. 2019; 37(23): 2062–2071. doi: 10.1200/JCO.19.00107.
  2. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 1. Сигнальный путь PD-1/PD-L1, его роль в иммунной системе и иммунотерапии. Медицинский алфавит. 2018; 2(29): 22–31. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr The PD-1/PD-L1 system in immunotherapy of kidney cancer. Part 1. The PD-1/PD-L1 signaling pathway, its role in the immune system and immunotherapy. Medical alphabet. 2018; 2(29): 22–31. (In Russ.)].
  3. Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors. Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 23: 32–38. doi: 10.1016/j.coph.2015.05.011.
  4. Mahoney K.M., Freeman G.J., McDermott D.F. The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma. Clin. Ther. 2015; 37(4): 764–782. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.018.
  5. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Gratchev A.N. et al. Assessing the Clinical Relevance of Soluble PD-1 and PD-L1: A Multi-Cohort Study Across Diverse Tumor Types and Prognostic Implications. Biomedicines. 2025; 13: 500. doi: 10.3390/biomedicines13020500.
  6. Алферов А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б. i dr. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей. Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L. Технологии живых систем. 2021; 18(1): 5–17. [Alferov A.A., Efimova M.M., Kuzmin Yu.B. i dr. Key immune chekpoints and their inhibitors in the therapy of bone tumors. Part 1. Signaling sestem of programmed cell death protein 1 – PD-1/PD-L. Technologies of living sestems. 2021; 18(1): 5–17. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202101-01.
  7. Ковалева О.В., Подлесная П.П., Грачев А.Н. и др. Рак желудка. Клиническая значимость экспрессии ключевых компонентов контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1. Современная онкология. 2021; 23(1): 58–63. [Kovaleva O.V., Podlesnaya P.P., Grachev A.N. i dr. Gastric cancer. Clinical significance of expression of key components of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint. Modern oncology. 2021; 23(1): 58–63. (In Russ.)]. DOI: 0.26442/18151434.2021.1.200749.
  8. Герштейн Е.С., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А. и др. Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-L1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей. Молекулярная медицина. 2022; 20(6): 25-32. [Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. i dr. Comparative study of soluble forms of immune checkpoint proteins VISTA, PD-1, PD-L1 and the bone homeostasis regulator RANKL in patients with bone tumors. Molecular Medicine. 2022; 20(6): 25-32. (In Russ.)]. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.
  9. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57): 97671–97682. doi: 10.18632/oncotarget.18311.
  10. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки. Медицинский алфавит. 2019; 1(10): 54–61. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr. PD-1/PD-L1 pathway at immunotherapy of renal cell carcinoma. Part 2. Functions of signal way PD-1/PD-L1 for immune system and immunotherapy. Меdical Alphabet. 2019; 1(10): 54–61. (In Russ.)]. doi: 10.33667/2078-5631-2019-1-10(385-54-61).
  11. Hamanishi J., Konishi I. Targeting the PD-1/PD-L1 immune checkpoint signal – a new treatment strategy for cancer. Gan to Kagaku Ryoho. 2014; 41(9): 1071–1076.
  12. Incorvaia L., Fanale D., Badalamenti G. et al. Baseline plasma levels of soluble PD-1, PD-L1, and BTN3A1 predict response to nivolumab treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: a step toward a biomarker for therapeutic decisions. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1832348. doi: 10.1080/2162402X.2020.1832348.
  13. Montemagno C., Hagege A., Borchiellini D. et al. Soluble forms of PD-L1 and PD-1 as prognostic and predictive markers of sunitinib efficacy in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1846901. doi: 10.1080/2162402X.2020.1846901.
  14. Keber C.U., Derigs M., Schultz C. et al. Cellular and soluble immune checkpoint signaling forms PD-L1 and PD-1 in renal tumor tissue and in blood. Cancer Immunol. Immunother. 2022; 71(10): 2381–2389. doi: 10.1007/s00262-022-03166-9.
  15. Széles Á., Fazekas T., Váncsa S. et al. Pre-treatment soluble PD-L1 as a predictor of overall survival for immune checkpoint inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancer Immunol. Immunother. 2023; 72(5): 1061–1073. doi: 10.1007/s00262-022-03328-9.
  16. Ueda K., Uemura K., Ito N. et al. Soluble Immune Checkpoint Molecules as Predictors of Efficacy in Immuno-Oncology Combination Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma. Curr. Oncol. 2024; 31(4): 1701–1712. doi: 10.3390/curroncol31040129.
  17. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии. 2017; 79(2): 48–52. [Bezanova S.D. Tumors of the kidney. The new 2016 WHO classification of tumors of the genitourinary system. Archiv Pathologii. 2017; 79(2): 48–52. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol201779248-52.
  18. Sorensen S.F., Demuth C., Weber B. et al. Increase in soluble PD-1 is associated with prolonged survival in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with erlotinib. Lung Cancer. 2016; 100: 77–84. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.08.001.
  19. da Silva L.M., Martins M.R., Dos Santos R.L. et al. Evaluation of soluble co-inhibitors and co-stimulators levels of the immune response in gastric cancer. J. Surg. Oncol. 2024; 130(4): 757–768. doi: 10.1002/jso.27747.
  20. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки. Медицинский алфавит. 2019; 1(10): 54-61. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr. PD-1/PD-L1 pathway at immunotherapy of renal cell carcinoma. Part 2. Functions of signal way PD-1/PD-L1 for immune system and immunotherapy. Меdical Alphabet. 2019; 1(10): 54–61. (In Russ.)].
  21. Shin S.J., Jeon Y.K., Cho Y.M. et al. The Association Between PD-L1 Expression and the Clinical Outcomes to Vascular Endothelial Growth Factor-Targeted Therapy in Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2015; 20(11): 1253–1260. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0151.
  22. Qing Y., Li Q., Ren T. et al. Upregulation of PD-L1 and APE1 is associated with tumorigenesis and poor prognosis of gastric cancer. Drug Des. Devel. Ther. 2015; 9: 901–909. doi: 10.2147/DDDT.S75152.
  23. Qin T., Zeng Y.D., Qin G. et al. High PD-L1 expression was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer. Oncotarget. 2015; 6(32): 33972–33981. doi: 10.18632/oncotarget.5583.
  24. Abiko K., Hamanishi J., Matsumura N., Mandai M. Dynamic host immunity and PD-L1/PD-1 blockade efficacy: developments after "IFN-gamma from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer". Br. J. Cancer. 2023; 128(3): 461–467. doi: 10.1038/s41416-022-01960-x.
  25. Wang L., Wang H., Chen H. et al. Serum levels of soluble programmed death ligand 1 predict treatment response and progression free survival in multiple myeloma. Oncotarget. 2015; 6: 41228–41236. doi: 10.18632/oncotarget.5682.
  26. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K. et al. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2017; 66: 877–890. doi: 10.1007/s00262-017-1987-x.
  27. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н. и др. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45(2): 183–192. [Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N. i dr. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunology. 2024; 45(2): 183–192. (In Russ.)]. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192.
  28. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Чанг В.Л. и др. Прогностическая значимость растворимых форм рецептора и лиганда контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком желудка. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(3): 139–146. [Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Chang V.L. i dr. Prognostic significance of soluble forms of the receptor and ligand of the immune checkpoint PD-1/PD-L1 in the blood plasma of patients with gastric cancer. Clinical Laboratory Diagnostics. 2021; 66(3): 139–146. (In Russ.)]. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-3-139-146.
  29. Kawakami H., Sunakawa Y., Inoue E. et al. Soluble programmed cell death ligand 1 predicts prognosis for gastric cancer patients treated with nivolumab: Blood-based biomarker analysis for the DELIVER trial. Eur. J. Cancer. 2023; 184: 10–20. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.003.
  30. Kushlinskii N.E., Alferov A.A., Timofeev Y.S. et al. Key Immune Checkpoint PD-1/PD-L1 Signaling Pathway Components in the Blood Serum from Patients with Bone Tumors. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 170(1): 64–68. doi: 10.1007/s10517-020-05005-2.
  31. Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. et al. Comparative study of solution forms VISTA immunity checkpoint proteins, PD-1, PD-L1 and bone homeostasis regulator RANKL in patients with bone tumors. Molecular medicine. 2022; 20(6): 25–32. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Overall survival of primary RCC patients

下载 (35KB)
索引源数据
3. Fig. 2. Overall survival in male and female patients with RCC

下载 (32KB)
索引源数据
4. Fig. 3. The relationship between overall survival of patients with RCC and the main morphological features of the disease: a – T index; б – N index; в – M index; г – stage of the disease; д – G index; e – histological variant of the tumor structure

下载 (6MB)
索引源数据
5. Fig. 4. Relationship between overall survival of patients with RCC and serum sPD-1 and sPD-L1 levels: a – sPD-1; b – threshold sPD-1 level 76 pg/ml; c – sPD-L1; d – sPD-L1 less and more than 42.6 pg/ml

下载 (6MB)
索引源数据

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».