Применение математических методов машинного обучения для прогнозирования ответа на терапию у больных тяжёлыми буллёзными дерматозами

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Методы машинного обучения активно применяются в медицине, включая дерматологию; позволяют прогнозировать ответ на терапию, степень тяжести и активность заболеваний. У пациентов с буллёзными дерматозами ранее использовался в основном анализ изображений прямой иммунофлюоресценции, но интеграция генетических и иммунологических данных с помощью машинного обучения не проводилась.

Цель исследования ― создать модель для предсказания резистентности к системным глюкокортикоидам у больных буллёзными дерматозами и классифицировать пациентов как стероидрезистентных или стероидчувствительных на основе геномных [HLA-DRB1, HLA-DQB1, A3669G β-изоформа ГР (рецептор глюкокортикоидов), экспрессия α/β-изоформ] и негеномных (цитокины, хемокины, гранулизин) данных с использованием методов машинного обучения.

Методы. Обследовано 150 пациентов с буллёзными дерматозами и 92 донора для генетических исследований, 67 пациентов и 43 донора ― для анализа цитокинов/хемокинов и гранулизина. Использованы логистическая регрессия, метод опорных векторов, решающее дерево, случайный лес, градиентный бустинг и ROC-анализ.

Результаты. Наиболее высокую точность показала логистическая регрессия (Recall 1, Precision 0,938, ROC-AUC 0,992). Выявлено, что экспрессия α-изоформы ГР выше 36,7 ед. связана с вероятностью развития буллёзного дерматоза более чем на 50% (OR=1,116). Метод опорных векторов выделил значимые HLA-аллели и полиморфизм A3669G. Случайный лес и CatBoost продемонстрировали ценность IL-15, IL-4, CXCL8 и гранулизина для прогноза резистентности (ROC-AUC до 0,879).

Заключение. Формула по экспрессии α-изоформы ГР позволяет точно стратифицировать пациентов по риску буллёзного дерматоза. Методы машинного обучения классифицируют пациентов по резистентности к системным глюкокортикоидам на основе главного комплекса гистосовместимости (HLA) и иммунологических маркеров. Анализ пузырной жидкости перспективен для раннего прогноза ответа на терапию и персонализации лечения.

Об авторах

Ольга Юрьевна Олисова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-код: 2500-7989

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Анфиса Александровна Лепехова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: anfisa.lepehova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4365-3090
SPIN-код: 3261-3520

канд. мед. наук, доцент

Россия, Москва

Александр Сергеевич Духанин

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: das03@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-2433-7727
SPIN-код: 5028-6000

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Наталия Павловна Теплюк

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: teplyukn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5800-4800
SPIN-код: 8013-3256

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Николай Львович Шимановский

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: shiman@rsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8887-4420
SPIN-код: 5232-8230

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

Россия, Москва

Андрей Викторович Сидорцов

Публичное акционерное общество «Сбербанк России»

Email: sidortsov247@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-1100-7862

специалист по обработке данных

Россия, Москва

Алина Альбертовна Марданова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: alinamardanova5@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-8883-6694
Россия, Москва

Список литературы

  1. Chan S, Reddy V, Myers B, et al. Machine learning in dermatology: current applications, opportunities, and limitations. Dermatol Ther (Heidelb). 2020;10(3):365–386. doi: 10.1007/s13555-020-00372-0
  2. Murphy KP. Machine learning: a probabilistic perspective. Cambridge: MIT Press; 2012. 1071 p. (Adaptive computation and machine learning). ISBN 9780262018029
  3. Silver D, Huang A, Maddison CJ, et al. Mastering the game of Go with deep neural networks and tree search. Nature. 2016;529(7587):484–489. doi: 10.1038/nature16961
  4. Jeong HK, Park C, Henao R, Kheterpal M. Deep learning in dermatology: a systematic review of current approaches, outcomes, and limitations. JID Innov. 2022;3(1):100150. doi: 10.1016/j.xjidi.2022.100150
  5. Coomans D, Massart DL. Alternative k-nearest neighbour rules in supervised pattern recognition: part 1 k-Nearest neighbour classification by using alternative voting rules. Anal Chim Acta. 1982;136:15–27. doi: 10.1016/S0003-2670(01)95359-0
  6. Hearst MA, Dumais ST, Osuna E, et al. Support vector machines. IEEE Intell Syst Appl. 1998;13(4):18–28. doi: 10.1109/5254.708428
  7. Breiman L. Random forests. Mach Learn. 2001;45(1):5–32. doi: 10.1023/A:1010933404324
  8. Manning CD, Schütze H. Foundations of statistical natural language processing. Cambridge: MIT Press; 1999. 680 p. ISBN 0-262-13360-1
  9. Schmidt E, Kasperkiewicz M, Joly P. Pemphigus. Lancet. 2019;394(10201):882–894. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31778-7
  10. Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet. 2013;381(9863):320–332. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61140-4
  11. Shah H, Parisi R, Mukherjee E, et al. Update on Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: diagnosis and management. Am J Clin Dermatol. 2024;25(6):891–908. doi: 10.1007/s40257-024-00889-6 EDN: WYXLLY
  12. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1900–1913. doi: 10.1111/jdv.16752 EDN: HHTDRU
  13. Lepekhova A, Olisova O, Shimanovsky N, et al. A3669G polymorphism of glucocorticoid receptor is more present in patients with pemphigus vulgaris than in healthy controls and contributes to steroid-resistance. Dermatol Ther. 2024;2024(1):10.1155/2024/5573157. doi: 10.1155/2024/5573157 EDN: BUOOMK
  14. Chriguer RS, Roselino AM, de Castro M. Glucocorticoid sensitivity and proinflammatory cytokines pattern in pemphigus. J Clin Immunol. 2012;32(4):786–793. doi: 10.1007/s10875-012-9679-y EDN: BYTDVZ
  15. Clinical recommendations. Bubble wrap. Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists; 2020. (In Russ.) Available from: https://cnikvi.ru/klinicheskie-rekomendacii-rossijskogo-obshchestva/klinicheskie-rekomendacii/#klinicheskie-rekomendacii-minzdrava-RF/dermatologiya Accessed: 15.08.2025. (In Russ.)
  16. Clinical recommendations. Bullous pemphigoid. Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists; 2020. (In Russ.) Available from: https://cnikvi.ru/klinicheskie-rekomendacii-rossijskogo-obshchestva/klinicheskie-rekomendacii/#klinicheskie-rekomendacii-minzdrava-RF/dermatologiya Accessed: 15.08.2025.
  17. Clinical recommendations. Stevens-Johnson syndrome. Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists; 2020. (In Russ.) Available from: https://cnikvi.ru/klinicheskie-rekomendacii-rossijskogo-obshchestva/klinicheskie-rekomendacii/#klinicheskie-rekomendacii-minzdrava-RF/dermatologiya Accessed: 15.08.2025.
  18. Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol. 2008;58(6):1043–1046. doi: 10.1016/j.jaad.2008.01.012
  19. Puri P, Comfere N, Drage LA, et al. Deep learning for dermatologists: part II. Current applications. J Am Acad Dermatol. 2022;87(6):1352–1360. doi: 10.1016/j.jaad.2020.05.053 EDN: ILKKYW
  20. Esteva A, Kuprel B, Novoa RA, et al. Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networks. Nature. 2017;542(7639):115–118. doi: 10.1038/nature21056
  21. Tschandl P, Rosendahl C, Kittler H. The HAM10000 dataset, a large collection of multi-source dermatoscopic images of common pigmented skin lesions. Sci Data. 2018;5(1):180161. doi: 10.1038/sdata.2018.161
  22. Bagel J, Wang Y, Montgomery P. A Machine Learning-Based Test for Predicting Response to Psoriasis Biologics. J of Skin. 2021;5(6):621-638. doi: 10.25251/skin.5.6.5.
  23. Omiye JA, Gui H, Daneshjou R, et al. Principles, applications, and future of artificial intelligence in dermatology. Front Med (Lausanne). 2023;10:1278232. doi: 10.3389/fmed.2023.1278232 EDN: METAYN
  24. Patrick MT, Stuart PE, Raja K, et al. Genetic signature to provide robust risk assessment of psoriatic arthritis development in psoriasis patients. Nat Commun. 2018;9(1):4178. doi: 10.1038/s41467-018-06672-6
  25. Shi C, Azzopardi G, Petkov N, et al. Detection of u-serrated patterns in direct immunofluorescence images of autoimmune bullous diseases by inhibition-augmented COSFIRE filters. Int J Med Inform. 2019;122:27–36. doi: 10.1016/j.ijmedinf.2018.11.007 EDN: WNUEPX
  26. Van Beek N, Dähnrich C, Johannsen N, et al. Prospective studies on the routine use of a novel multivariant enzyme-linked immunosorbent assay for the diagnosis of autoimmune bullous diseases. J Am Acad Dermatol. 2017;76(5):889–894e5. doi: 10.1016/j.jaad.2016.11.002

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн исследования. АП ― акантолитическая пузырчатка; БП ― буллёзный пемфигоид; ССД/ТЭН ― синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз; ПЦР ― полимеразная цепная реакция; ИФА ― иммуноферментный анализ; СР(+)/СР(-) ― наличие/отсутствие стероидной резистентности.

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Распределение больных буллёзными дерматозами по диагнозам. ВП ― вульгарная пузырчатка; ВегП ― вегетирующая пузырчатка; ЛП ― листовидная пузырчатка; ПНП ― паранеопластическая пузырчатка; БП ― буллёзный пемфигоид; ССД/ТЭН ― синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Скачать (224KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Распределение пациентов с буллёзными дерматозами и группы здоровых добровольцев по полу (столбчатая диаграмма). ВП ― вульгарная пузырчатка; ЛП ― листовидная пузырчатка; ПНП ― паранеопластическая пузырчатка; ВегП ― вегетирующая пузырчатка; БП ― буллёзный пемфигоид; ССД/ТЭН ― синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Скачать (162KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Распределение пациентов с буллёзными дерматозами и группы здоровых добровольцев по возрасту (скрипичная диаграмма). ССД/ТЭН ― синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Скачать (524KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Распространённость стероидной резистентности у пациентов в зависимости от установленного диагноза. ССД/ТЭН ― синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз; БП ― буллёзный пемфигоид; ВегП ― вегетирующая пузырчатка; ПНП ― паранеопластическая пузырчатка; ЛП ― листовидная пузырчатка; ВП ― вульгарная пузырчатка.

Скачать (164KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Матрица ошибок.

Скачать (218KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Влияние уровня экспрессии α-изоформы ГР на вероятность развития буллёзного дерматоза. БД ― буллёзный дерматоз.

Скачать (319KB)
Метаданные
9. Рис. 8. График зависимости вероятности развития буллёзного дерматоза от экспрессии α-изоформы ГР. БД ― буллёзный дерматоз.

Скачать (440KB)
Метаданные
10. Рис. 9. График важности признаков для алгоритма метода опорных векторов в случае прогнозирования у пациентов стероидной резистентности со стороны геномных механизмов.

Скачать (809KB)
Метаданные
11. Рис. 10. График важности признаков для алгоритма метода опорных векторов в случае прогнозирования у пациентов стероидной резистентности на внегеномном уровне (CatBoostClassifier; RandoomForestClassifier; LogisticRegression).

Скачать (726KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».