Modification of N-functionalized 4-nitroso-1H-pyrazoles

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Нитрозосоединения и их производные часто выступают в качестве синтонов для синтеза широкого ряда продуктов, применяемых в различных областях науки и производства [1, 2]. Наличие нитрозогруппы в молекуле гетероцикла открывает широкие возможности для синтеза, так как нитрозосоединения обладают высокой химической активностью и могут вступать в реакции окисления [3, 4], восстановления [5, 6], Дильса–Альдера с диенами [7, 8], конденсации с нуклеофильными реагентами [9–11] и др.

Ранее нами методом прямого алкилирования 4-нитрозо-1Н-пиразолов впервые был синтезирован ряд N-замещенных 4-нитрозопиразолов [12], строение которых предполагает возможность их применения в качестве структурирующих и модифицирующих агентов в эластомерных композициях [13]. Кроме того, химическая модификация нитрозосоединений позволит получать ранее недоступные продукты с потенциальной биологической активностью. Так, восстановление нитрозопиразолов приводит к получению аминов [14], обладающих анальгетическим и противовоспалительным действием. Ацетамидные производные N-замещенных пиразолов перспективны для лечения глиобластомы [15], а некоторые 4-нитропиразолы проявляют цитотоксическую активность в отношении быстрорастущих клеток плоскоклеточного рака [16].

В этой связи, имея ряд замещенных 4-нитрозопиразолов [12], мы изучили их химические превращения с целью получения потенциально полезных продуктов, что позволило синтезировать ранее неизвестные функционализированные пиразолы химической модификацией нитрозогруппы в пиразолах.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Химическую модификацию впервые полученных N-замещенных 4-нитрозопиразолов исследовали на примере этил-2-(3,5-диметил-4-нитрозо-1H-пиразол-1-ил)ацетата (1) (схема 1).

 

Схема 1

 

Восстановление 4-нитрозопиразола 1 проводили гидразингидратом в среде хлористого метилена в присутствии катализатора Pd/C. Полученный с хорошим выходом 4-аминопиразол 2 ацилировали с получением амида 3, а также диазотировали с последующими превращениями диазосоединений в новые продукты 4 и 5. Стоит отметить, что при азосочетании происходит гидролиз сложноэфирной группы, в результате чего была выделена соответствующая карбоновая кислота 5. Конденсация 4-аминопиразола 2 с альдегидами была показана на примере взаимодействия с п-нитробензальдегидом при кипячении в этаноле с образованием имина 6.

Нитропроизводное 7 получено с выходом 60% при окислении нитрозопиразола 1 пероксидом водорода в уксусной кислоте (схема 1), а окисление в тех же условиях бис(4-нитрозопиразола) 8 (схема 2) [12] привело к соответствующему динитропроизводному 9 c выходом 84%.

 

Схема 2

 

На примере N-(п-нитробензил)производного 10 показана возможность конденсации нитрозопиразолов с 2,4-динитротолуолом. Реакция успешно протекает в этаноле в присутствии K₂CO₃ с образованием имина 11 (схема 3).

 

Схема 3

 

Строение впервые синтезированных соединений доказывали с помощью ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³С, ИК-спектроскопии, ГХ–МС и элементного анализа. ИК-спектры продуктов 2–4 и 6, 7 содержат характеристические полосы поглощения сложноэфирной С=O группы при 1727–1743 см^–1, а также при 1207–1240 см^–1 имеется интенсивная полоса поглощения, отвечающая колебаниям группы С–О–С в сложноэфирном фрагменте. В ИК-спектрах соединений 6, 7, 9, 11 присутствуют полосы валентных колебаний NO₂ групп (1516–1565, 1347–1364 см^–1). На ЯМР ¹Н спектрах продуктов 2–4 и 6, 7 наблюдается триплет в области 1.26–1.30 м.д. и квадруплет при 4.20–4.26 м.д., соответствующие этильному фрагменту сложноэфирного заместителя. Для соединений 2–7 и 11 сигнал протонов N–CH₂ группы зарегистрирован в области 4.70–5.44 м.д. На спектрах всех продуктов наблюдаются синглеты CH₃ групп в положениях 3 и 5 пиразольного цикла при 2.11–2.48 и 2.16–2.61 м.д. В ЯМР ¹³С спектрах сигналы карбонильных атомов углерода зарегистрированы в области 166.5–168.5 м.д. В масс-спектрах соединений 2–4, 6, 7 и 9 имеются пики молекулярных ионов средней и малой интенсивности (5–54%). Наименее интенсивен пик молекулярного иона нитропроизводного 9 (5%), в случае соединений 2, 4, 6, 7 интенсивность пиков составляет 33–38%, а наиболее интенсивный пик (54%) наблюдается для амида 3.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Ход реакции и чистоту соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-В (Россия), элюент толуол–ацетон (1:1, 2:1), пятна детектировали в УФ-свете. ИК спектры соединений записаны на спектральном инфракрасном комплексе фирмы «SIMEX» (Россия, Новосибирск), состоящем из ИК Фурье-спектрометра «ФТ-801» и инфракрасного широкодиапазонного микроскопа МИКРАН-2. Спектры ЯМР ¹Н (600.13 МГц) и ¹³С (150.90 МГц) регистрировали на спектрометре Bruker Avance III 600. Химические сдвиги ¹H и ¹³C указаны относительно остаточного сигнала растворителя (CDCl₃: δ = 7.26 м.д. (¹H) и 77.16 м.д. (¹³C); ДМСО: δ = 2.50 м.д. (¹H) и 39.52 м.д. (¹³C)). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР ¹H и ¹³C выполнено с использованием метода двумерной корреляционной спектроскопии ¹H–¹³C HSQC и анализа химических сдвигов. Исследования методом ГХ–МС осуществляли с помощью газового хроматографа Кристалл 5000.2 с кварцевой капиллярной колонкой TR-5MS (длина 30 м, внутренний диаметр 0.25 мм, неподвижная фаза – фенил–диметилполисилоксан (5 : 95, %), толщина фазы 0.25 мкм) с квадрупольным масс-спектрометрическим детектором «ISQ» (Thermo Fisher Scientific, США), ионизация электронным ударом, 70 эВ. Элементный анализ выполнен на приборе EURO EA 3000. Исходные нитрозосоединения 1, 8 и 10 синтезировали по ранее разработанной нами методике [12].

Этил-2-(4-амино-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетат (2). К раствору нитрозопиразола 1 (1.02 г, 4.83 ммоль) в 15 мл CH₂Cl₂ прибавляли 0.5 г Pd/C (0.7%). Затем по каплям вводили гидразингидрат (0.48 г, 9.69 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч, после чего катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали при пониженном давлении. Твердый остаток промывали 5 мл холодного эфира. Выход 0.62 г (65 %), белые кристаллы, т.пл. 42–43°С. ИК-спектр, ν, см^–1: 3390, 3329, 1329 (NH₂), 1741(С=O), 1207 (С–О–С). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.26 т (3H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 2.11 с (3H, PyrСН₃), 2.16 с (3H, PyrСН₃), 2.37 уш.с (2H, NН₂), 4.20 к (2H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 4.70 с (2H, CН₂CO₂C₂H₅). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 8.8 (PyrСН₃), 11.0 (PyrСН₃), 14.3 (CH₃CH₂O), 50.9 (CН₂CO₂C₂H₅), 61.7 (CH₃CH₂O), 123.5, 128.7, 140.7, 168.5 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 197 (38) [М]⁺, 124 (100), 83 (14), 42 (36). Найдено, %: C 54.69; H 7.68; N 21.35. C₉H₁₅N₃O₂. Вычислено, %: C 54.81; H 7.67; N 21.30.

Этил-2-(4-бензамидо-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетат (3). К раствору аминопиразола 2 (0.20 г, 1.02 ммоль) в 10 мл CHCl₃ прибавляли 0.16 г (2.03 ммоль) пиридина, затем по каплям вводили 0.21 г (1.52 ммоль) бензоилхлорида. Реакционную массу перемешивали 1 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли 50 мл 5 %-ного раствора NaHCO₃ и перемешивали смесь 5 мин. Органический слой отделяли, водный слой дополнительно экстрагировали CHCl₃ (5 × 10 мл). Экстракты объединяли, сушили Na₂SO₄, и упаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из хлороформа. Выход 0.19 г (61%), белые кристаллы, т.пл. 162–164°С (CHCl₃). ИК-спектр, ν, см^–1: 3265 (NH), 1743 (C=O), 1643 (NHC=O), 1216 (C–O–C). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.29 т (3H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 2.17 с (3H, PyrСН₃), 2.18 с (3H, PyrСН₃), 4.22 к (2H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 4.78 с (2H, CН₂CO₂C₂H₅), 7.25 уш.с (1H, NН), 7.48–7.51 м (2Н_аром), 7.55–7.58 м (1Н_аром), 7.89–7.90 м (2Н_аром). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 9.8 (PyrСН₃), 11.5 (PyrСН₃), 14.3 (CH₃CH₂O), 51.1 (CН₂CO₂C₂H₅), 62.0 (CH₃CH₂O), 115.4, 127.4, 128.9, 132.1, 134.3, 136.5, 145.1, 166.7 (C=O), 168.2 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 301 (53.5) [М]⁺, 228 (19), 196 (32), 105 (100), 77 (25). Найдено, %: C 63.95; H 6.34; N 13.92. C₁₆H₁₉N₃O₃. Вычислено, %: C 63.77; H 6.36; N 13.94.

Этил-2-(4-йод-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетат (4). К раствору аминопиразола 2 (0.20 г, 1.02 ммоль) и I₂ (0.59 г, 2.34 ммоль) в 10 мл CHCl₃ по каплям вводили изоамилнитрит (0.15 г, 1.32 ммоль). Реакционную массу перемешивали 2 ч при кипячении, охлаждали и промывали раствором Na₂S₂O₃. Органический слой отделяли, сушили Na₂SO₄, упаривали растворитель при пониженном давлении и остаток хроматографировали (SiO₂, элюент гексан–этилацетат, 50 : 10). Выход 0.18 г (58%), белые кристаллы, т.пл. 96–98°С. ИК-спектр, ν, см^–1: 1741 (С=O), 1210 (С–О–С). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.28 т (3H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 2.22 с (3H, PyrСН₃), 2.24 с (3H, PyrСН₃), 4.23 к (2H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 4.82 с (2H, CН₂CO₂C₂H₅). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 12.1 (PyrСН₃), 14.2 (PyrСН₃), 14.3 (CH₃CH₂O), 51.6 (CН₂CO₂C₂H₅), 62.1 (CH₃CH₂O), 63.8, 141.9, 150.4, 167.8 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 308 (34) [М]⁺, 235 (100), 107 (19), 80 (26.5), 67 (32). Найдено, %: C 35.13; H 4.24; N 9.07. C₉H₁₃IN₂O₂. Вычислено, %: C 35.08; H 4.25; N 9.09.

2-(4-((2-Гидроксинафталин-1-ил)диазенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота (5). К раствору аминопиразола 2 (0.20 г, 1.02 ммоль) в 1.2 мл HCl (17%) при 0°С по каплям прибавляли раствор NaNO₂ (0.077 г, 1.12 ммоль) в 1.3 мл H₂O. Реакционную массу перемешивали 30 мин при 0°С. В полученную смесь вводили холодный раствор 2-нафтола (0.161 г, 1.12 ммоль) в водном NaOH (0.2 г в 2.2 мл H₂O) при интенсивном перемешивании, затем прибавляли 1 мл HCl (35%). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Аналитический образец получен перекристаллизацией из ацетона. Выход 0.12 г (36%), оранжевые кристаллы, т.пл. 242°С ((CH₃)₂CO). ИК-спектр, ν, см^–1: 2530 (OH), 1731 (C=O), 1427 (-N=N-), 1246 (C–O). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.50 с (3H, PyrСН₃, перекрывается с пиком ДМСО), 2.54 с (3H, PyrСН₃), 5.02 с (2H, CН₂CO₂H), 7.24 д (1Н_аром, J 8.9 Гц), 7.47–7.50 м (1Н_аром), 7.65–7.67 м (1Н_аром), 7.93 д (1Н_аром, J 8.1 Гц), 7.96 д (1Н_аром, J 8.9 Гц), 8.58 д (1Н_аром, J 8.5 Гц), 14.17 с (1Н, CН₂CO₂H). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 9.8 (PyrСН₃), 14.0 (PyrСН₃), 50.6 (CН₂CO₂H), 119.6, 121.2, 123.4, 124.3, 128.0, 128.1, 128.3, 129.0, 131.9, 133.3, 141.2, 150.6, 164.9, 169.1. Найдено, %: C 63.10; H 4.98; N 17.24. C₁₇H₁₆N₄O₃. Вычислено, %: C 62.95; H 4.97; N 17.27.

Этил-2-(3,5-диметил-4-((4-нитробензилиден)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (6). К раствору аминопиразола 2 (0.20 г, 1.02 ммоль) в 5 мл EtOH прибавляли п-нитробензальдегид (0.15 г, 1.02 ммоль). Реакционную массу кипятили 1 ч, выпавший осадок отфильтровывали и промывали холодным EtOH (2 мл). Аналитический образец получен перекристаллизацией из EtOH. Выход 0.19 г (56%), желтые кристаллы, т.пл. 163–165°С (EtOH). ИК-спектр, ν, см^–1: 1738(С=O), 1516 (NO₂), 1224 (С–О–С). 1347 (NO₂). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.30 т (3H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 2.38 с (3H, PyrСН₃), 2.43 с (3H, PyrСН₃), 4.25 к (2H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 4.80 с (2H, CН₂CO₂C₂H₅), 7.99-8.00 м (2Н_аром), 8.28–8.29 м (2Н_аром), 8.61 с (1H, NСН). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 9.4 (PyrСН₃), 14.3 (PyrСН₃), 14.3 (CH₃CH₂O), 51.0 (CН₂CO₂C₂H₅), 62.1 (CH₃CH₂O), 124.1, 128.3, 129.3, 137.3, 141.0, 143.2, 148.7, 152.0 (NСН), 167.8 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 330 (33) [М]⁺, 257 (38), 182 (100), 129 (50), 55 (41). Найдено, %: C 58.27; H 5.48; N 16.99. C₁₆H₁₈N₄O₄. Вычислено, %: C 58.17; H 5.49; N 16.96.

Этил-2-(3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетат (7). Нитрозопиразол 1 (0.21 г, 1 ммоль) растворяли в 5 мл AcOH и прибавляли 5 мл H₂O₂ (35%). Реакционную массу перемешивали 2.5 ч при 50°С до исчезновения зеленой окраски, разбавляли 50 мл H₂O и экстрагировали CHCl₃ (5 × 10 мл). Экстракты объединяли, сушили Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали остаток из гексана. Выход 0.136 г (60%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 71–72°С (гексан). ИК-спектр, ν, см^–1: 1727 (С=O), 1565, 1356 (NO₂), 1240 (С–О–С). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.30 т (3H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 2.52 с (3H, PyrСН₃), 2.59 с (3H, PyrСН₃), 4.26 к (2H, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 4.82 с (2H, CН₂CO₂C₂H₅). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 11.8 (PyrСН₃), 14.2 (PyrСН₃), 14.2 (CH₃CH₂O), 51.2 (CН₂CO₂C₂H₅), 62.6 (CH₃CH₂O), 131.8, 141.7, 146.8, 166.5 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 227 (38) [М]⁺, 154 (100), 137 (63), 55 (14). Найдено, %: C 47.68; H 5.76; N 18.46. C₉H₁₃N₃O₄. Вычислено, %: C 47.57; H 5.77; N 18.49.

1,3-Бис(3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан (9). Бис(4-нитрозопиразол) 8 (0.29 г, 1 ммоль) растворяли в 14 мл AcOH и прибавляли 13 мл H₂O₂ (35%). Реакционную массу перемешивали 1.5 ч при 50°С, затем разбавляли насыщенным водным раствором NaCl (140 мл). Выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Выход 0.27 г (84%), светло-желтый порошок, т.пл. 146–148°С. ИК-спектр, ν, см^–1: 1561, 1350 (NO₂). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 2.40–2.45 м (2H, CH₂CH₂CH₂), 2.48 с (6H, PyrСН₃), 2.61 с (6H, PyrСН₃), 4.06–4.09 м (4H, CH₂CH₂CH₂). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 11.5 (PyrСН₃), 14.2 (PyrСН₃), 28.6 (CH₂CH₂CH₂), 46.3 (CH₂CH₂CH₂), 131.4, 140.3, 146.5. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 322 (5) [М]⁺, 305 (19), 181 (18), 168 (100), 154 (69), 55 (18). Найдено, %: C 48.56; H 5.62; N 26.10. C₁₃H₁₈N₆O₄. Вычислено, %: C 48.44; H 5.63; N 26.07.

N-(3,5-Диметил-1-(4-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(2,4-динитрофенил)метанимин (11). К суспензии нитрозопиразола 10 (0.26 г, 1 ммоль) в 5 мл EtOH прибавляли K₂CO₃ (0.14 г, 1 ммоль) и 2,4-динитротолуол (0.18 г, 1 ммоль). Реакционную массу перемешивали 1.5 ч при кипячении, затем упаривали растворитель при пониженном давлении, остаток хроматографировали (SiO₂, элюент гексан–этилацетат, 50 : 15–50 : 20). Выход 0.14 г (33%), желтые кристаллы, т.пл. 192–194°С (разл.). ИК-спектр, ν, см^–1: 1550, 1528, 1364, 1351 (NO₂). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 2.40 с (3H, PyrСН₃), 2.53 с (3H, PyrСН₃), 5.44 с (2H, СН₂C₆H₅NO₂), 7.34 д (2H_аром, J 8.5 Гц), 8.22 д (2H_аром, J 8.6 Гц), 8.49–8.50 м (1Н_аром), 8.56–8.58 м (1Н_аром), 8.89 с (1H, N=СН), 9.11 с (1Н_аром). Спектр ЯМР ¹³C (150 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 9.6 (PyrСН₃), 13.6 (PyrСН₃), 52.4 (СН₂C₆H₅NO₂), 120.4, 124.4, 127.3, 127.9, 130.2, 130.5, 131.6, 135.6, 138.0, 141.1, 143.2, 148.0, 148.7. Найдено, %: C 53.87; H 3.81; N 19.76. C₁₉H₁₆N₆O₆. Вычислено, %: C 53.78; H 3.80; N 19.80.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показана возможность химической модификации N-функционализированных 4-нитрозопиразолов до различных классов соединений, в результате чего был выделен ряд ранее неизвестных нитропиразолов, иминов, амидов, амино-, азо- и йодзамещенных производных. Полученные продукты можно рассматривать в качестве потенциальных биологически активных веществ и синтонов. Рассмотрены спектральные характеристики синтезированных соединений.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследование проведено с использованием оборудования Красноярского регионального центра коллективного пользования Федерального исследовательского центра «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук».

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ЯМР исследования проведены в рамках государственного задания (проект №FWES-2021-0012) Института химии и химической технологии СО РАН.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. V. Bobrova

Reshetnev Siberian State University of Science and Technology

Author for correspondence.
Email: anastasiya-an-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9264-4449
Russian Federation, Krasnoyarskii Rabochii prosp., 31, Krasnoyarsk, 660037

E. I. Golenko

Reshetnev Siberian State University of Science and Technology

Email: anastasiya-an-96@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-1413-6318
Russian Federation, Krasnoyarskii Rabochii prosp., 31, Krasnoyarsk, 660037

A. V. Oberenko

Siberian Federal University

Email: anastasiya-an-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1156-9644
Russian Federation, Svobodny prosp., 79, Krasnoyarsk, 660041

T. Y. Ivanenko

Institute of Chemistry and Chemical Technology SB RAS, Federal Research Center ‘Krasnoyarsk Science Center SB RAS’

Email: anastasiya-an-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1931-3205
Russian Federation, Akademgorodok, 50/24, Krasnoyarsk, 660036

E. V. Root

Reshetnev Siberian State University of Science and Technology; Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Email: anastasiya-an-96@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-7093-4701
Russian Federation, Krasnoyarskii Rabochii prosp., 31, Krasnoyarsk, 660037; ul. Partizana Zheleznyaka, 1, Krasnoyarsk, 660022

G. A. Suboch

Reshetnev Siberian State University of Science and Technology

Email: anastasiya-an-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2027-8512
Russian Federation, Krasnoyarskii Rabochii prosp., 31, Krasnoyarsk, 660037

References

Supplementary files