Анализ мутаций резистентности среди изолятов вируса гепатита С, циркулирующих в Кыргызстане

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Страны Центральной Азии, включая Кыргызстан, характеризуются высокими показателями распространения и инфицирования вирусом гепатита С (ВГС). Определение генотипической принадлежности и мутаций резистентности к препаратам прямого противовирусного действия (ПППД) среди изолятов ВГС играет важную роль не только при проведении молекулярно-эпидемиологических исследований, но и при выборе тактики назначаемой терапии.

Цель работы – изучение генотипического разнообразия вариантов ВГС, циркулирующих на территории Кыргызстана, и выявление среди них мутаций, ассоциированных с развитием резистентности к ПППД.

Материалы и методы. В работе проанализировано 38 сывороток от ВГС-инфицированных жителей Кыргызстана. Определение нуклеотидных последовательностей анализируемых фрагментов вирусных генов NS3, NS5A и NS5B проводили прямым секвенированием ампликонов по методу Сэнгера. Полученные нуклеотидные последовательности депонированы в международную базу GenBank под номерами ON841497–ON841534 (для фрагмента NS5В), ON841535–ON841566 (для фрагмента NS5А) и ON841567–ON841584 (для фрагмента NS3).

Результаты. Основными субтипами ВГС, циркулирующими на территории Кыргызстана, являются 1b (52,6%; 95% ДИ 37,3–67,5%) и 3а (44,8%; 95% ДИ 30,2–60,2%), в единичном случае обнаружен субтип 1а (2,6%; 95% ДИ 0,5–13,4%). У 37% (95% ДИ 19–59%) изолятов субтипа 1b выявлена мутация С316N в NS5A-гене; у 46% (95% ДИ 23–70%) обнаружена мутация F37L в NS5A-гене; у 45% (95% ДИ 22–72%) обнаружена мутация Y56F в NS3-гене. Мутаций резистентности в регионе NS5B среди изучаемых изолятов ВГС субтипа 3a обнаружено не было; у 22% (95% ДИ 9–45%) изолятов выявлена мутация Y93H в NS5А-гене; среди всех проанализированных последовательностей NS3-гена выявлен набор мутаций Y56F + Q168 + I170. При анализе единичного изолята субтипа 1а мутаций, ассоциированных с развитием резистентности к ПППД, выявлено не было ни в одном из изучаемых генов.

Заключение. Показана достаточно высокая распространённость мутаций, ассоциированных с развитием резистентности или значительным снижением чувствительности к терапии ПППД среди изолятов ВГС, циркулирующих в Кыргызстане. Актуализация данных по генотипическому разнообразию ВГС необходима для своевременного планирования санитарно-эпидемиологических мероприятий.

Об авторах

Михаил Юрьевич Карташов

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора

Автор, ответственный за переписку.
Email: mikkartash@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7857-6822

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Кирилл Андреевич Свирин

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора

Email: svirin_ka@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0001-9083-1649

младший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Айбек Абдылдаевич Бекболотов

Республиканский центр по контролю за гемоконтактными вирусными гепатитами и вирусом иммунодефицита человека Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

Email: aibek_0001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9931-3311

заместитель директора

Киргизия, г. Бишкек

Кундуз Тобокеловна Момушева

Республиканский центр по контролю за гемоконтактными вирусными гепатитами и вирусом иммунодефицита человека Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

Email: m_kunduza@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-6524-3386

заведующая референс-лабораторией диагностики вирусных гепатитов и ВИЧ

Киргизия, г. Бишкек

Баарниса Мусуратиллаевна Исканова

Республиканский центр по контролю за гемоконтактными вирусными гепатитами и вирусом иммунодефицита человека Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

Email: baarinisaiskanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2493-1788

врач-лаборант референс-лаборатории диагностики вирусных гепатитов и ВИЧ

Киргизия, г. Бишкек

Айгуль Сагындыковна Солпуева

Республиканский центр по контролю за гемоконтактными вирусными гепатитами и вирусом иммунодефицита человека Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

Email: solpuevaigul@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1502-9207

заведующая эпидемиологическим отделом

Киргизия, г. Бишкек

Улукбек Толомушович Моторов

Ошский областной центр по контролю за гемоконтактным вирусным гепатитами и вирусом иммунодефицита человек

Email: umotorov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4534-338X

заведующий отделом диспанцерного наблюдения и лечения

Киргизия, г. Ош

Эльмира Балтабаевна Нарматова

Ошский областной центр по контролю за гемоконтактным вирусным гепатитами и вирусом иммунодефицита человек

Email: elmira.narmatova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9263-0525

канд.медиц.наук, доцент, директор

Россия, г. Ош

Екатерина Ильинична Кривошеина

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора

Email: katr962@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5181-0415

научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Анастасия Витальевна Гладышева

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора

Email: gladysheva_av@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-7396-3954

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Елена Владимировна Чуб

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора

Email: chub_ev@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0003-1521-897X

канд. биол. наук, заведующая отделом

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Наталия Матвеевна Гашникова

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора

Email: ngash@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-0891-0880

канд. биол. наук, заведующая отделом

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Список литературы

  1. Baimakhanov Z. Liver transplantation in Kazakhstan: current status and outcomes. In: The 2017 Joint Conference of the ILTS, ELITA, & LICAGE. Prague; 2017. https://doi.org/10.26226/morressier.58eb975ed462b80290b4f9c5
  2. Rosenkranz M., Kerimi N., Takenova M., Impinen A., Mamyrov M., Degkwitz P., et al. Assessment of health services for people who use drugs in Central Asia: Findings of a quantitative survey in Kazakhstan and Kyrgyzstan. Harm Reduct. J. 2016; 13: 3. https://doi.org/10.1186/s12954-016-0093-2
  3. Dietz J., Susser S., Vermehren J., Peiffer K.H., Grammatikos G., Berger A., et al. Patterns of resistance-associated substitutions in patients with chronic HCV infection following treatment with direct-acting antivirals. Gastroenterology. 2018; 154(4): 976–88.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.11.007
  4. Wang G.P., Terrault N., Reeves J.D., Liu L., Li E., Zhao L., et al. Prevalence and impact of baseline resistance-associated substitutions on the efficacy of ledipasvir/sofosbuvir or simeprevir/sofosbuvir against GT1 HCV infection. Sci. Rep. 2018; 8(1): 3199. https://doi.org/10.1038/s41598-018-21303-2
  5. Карташов М.Ю., Свирин К.А., Кривошеина Е., Чуб Е.В., Терновой В.А., Кочнева Г.В. Распространённость и молекулярно-генетическая характеристика вирусов парентеральных гепатитов B, C и D у ВИЧ-позитивных лиц в Новосибирской области. Вопросы вирусологии. 2022; 67(5): 423–38. https://doi.org/10.36233/0507-4088-133 https://elibrary.ru/wldbqc
  6. Palladino C., Ezeonwumelu I.J., Marcelino R., Briz V., Moranguinho I., Serejo F., et al. Epidemic history of hepatitis C virus genotypes and subtypes in Portugal. Sci. Rep. 2018; 8(1): 12266. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30528-0
  7. Marascio N., Costantino A., Taffon S., Lo Presti A., Equestre M., Bruni R., et al. Phylogenetic and molecular analyses of more prevalent HCV1b subtype in the Calabria Region, Southern Italy. J. Clin. Med. 2021; 10(8): 1655. https://doi.org/10.3390/jcm10081655
  8. Chen H., Liu J., Kang Q., Luo H., Tan N., Pan J., et al. Resistant-associated substitutions do not affect HCV RNA and HCV core antigen clearance during direct-acting antiviral agent treatment in a real-world setting. Infect. Drug Resist. 2022; 15: 3373–80. https://doi.org/10.2147/idr.s352873
  9. Mawatari S., Oda K., Tabu K., Ijuin S., Kumagai K., Inada Y., et al. New resistance – associated substitutions and failure of dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir. J. Gastroenterol. 2017; 52(7): 855–67. https://doi.org/10.1007/s00535-016-1303-0
  10. Komatsu T.E., Boyed S., Sherwat A., Tracy L., Naeger L.K., O’Rear J.J., et al. Regulatory analysis of effects of hepatitis C virus NS5A polymorphisms on efficacy of elbasvir and grazoprevir. Gastroenterology. 2017; 152(3): 586–97. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.017
  11. Wang C., Valera L., Jia L., Kirk M.J., Gao M., Fridell R.A. In vitro activity of daclatasvir on hepatitis C virus genotype 3 NS5A. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(1): 611–3. https://doi.org/10.1128/aac.01874-12
  12. Ng T.I., Krishnan P., Pilot-Matias T., Kati W., Schnell G., Beyer J., et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of the next-generation hepatitis C virus NS5A inhibitor pibrentasvir. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(5): e02558-16. https://doi.org/10.1128/aac.02558-16
  13. Gane E.J., Shiffman M.L., Etzkorn K., Morelli G., Stedman C.A.M., Davis M.N., et al. Sofosbuvir-velpatasvir with ribavirin for 24 weeks in hepatitis C virus patients previously treated with a direct-acting antiviral regimen. Hepatology. 2017; 66(4): 1083–9. https://doi.org/10.1002/hep.29256
  14. Gottwein J.M., Pham L.V., Mikkelsen L.S., Ghanem L., Ramirez S., Scheel T.K.H., et al. Efficacy of NS5A inhibitors against hepatitis C virus genotypes 1–7 and escape variants. Gastroenterology. 2018; 154(5): 1435–48. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.12.015
  15. Krishnan P., Beyer J., Mistry N., Koev G., Reisch T., DeGoey D., et al. In vitro and in vivo antiviral activity and resistance profile of ombitasvir, an inhibitor of hepatitis C virus NS5A. Antimicrob. Agents Chemother. 2015; 59(2): 979–87. https://doi.org/10.1128/aac.04226-14
  16. Hernandez D., Zhou N., Ueland J., Monikowski A., McPhee F. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J. Clin. Virol. 2013; 57(1): 13–8. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2012.12.020

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Филогенетическое дерево, построенное методом максимального правдоподобия, для нуклеотидных последовательностей фрагментов гена NS5b вируса гепатита С. Исследованные в работе изоляты вируса гепатита С, выделенные в Кыргызстане, отмечены жирным шрифтом и обозначены номером депонирования в GenBank.

Скачать (415KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Встречаемость и локализация мутаций, ассоциированных с развитием резистентности к препаратам прямого противовирусного действия, среди изученных изолятов вируса гепатита С. Красным цветом отмечены препараты, к которым развивается резистентность; оранжевым – к которым в результате обнаруженных мутаций значительно снижается эффективность лечения.

Скачать (99KB)
Метаданные

© Карташов М.Ю., Свирин К.А., Бекболотов А.А., Момушева К.Т., Исканова Б.М., Солпуева А.С., Моторов У.Т., Нарматова Э.Б., Кривошеина Е.И., Гладышева А.В., Чуб Е.В., Гашникова Н.М., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».