Uterus didelphys, longitudinal vaginal septum and diminished ovarian reserve in a patient with MYRF-associated disease

Capa

Citar

Texto integral

Acesso aberto Acesso aberto
Acesso é fechado Acesso está concedido
Acesso é fechado Somente assinantes

Resumo

Background: Congenital abnormalities of female reproductive organs result from the abnormal formation, fusion or resorption of Müllerian ducts during the intrauterine period and can lead to adverse reproductive outcomes. A number of studies have identified a higher incidence of ovarian dysfunction in patients with uterine abnormalities; however, other studies do not support this correlation. Uterine defects are frequently associated with syndromic pathologies; yet the etiology of the most prevalent Müllerian anomalies remains unclear or multifactorial.

Case report: This paper presents a clinical observation of a patient with uterus didelphys, longitudinal vaginal septum and diminished ovarian reserve as part of cardiac-urogenital syndrome caused by a likely pathogenic variant p.Ala440ThrfsTer2 in the MYRF gene. The patient was recommended to consider assisted reproductive technologies with preimplantation genetic testing to prevent the birth of an affected child.

Conclusion: This case illustrates the pleiotropic effect of the MYRF transcription factor. Pathogenic variants in the MYRF gene can impair the development of both Müllerian derivatives and ovaries, and lead to diminished ovarian reserve, which is also accompanied by dysfunction of other organs and systems. MYRF should be considered as a candidate gene for a variety of uterine abnormalities, diminished ovarian reserve and premature ovarian insufficiency in female patients in the presence or absence of extragenital manifestations.

Sobre autores

Polina Tsabai

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Autor responsável pela correspondência
Email: polinatsabai@gmail.com
ORCID ID: 0000-0001-5110-0827

geneticist, M.D., Department of Clinical Genetics

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Zalina Batyrova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID ID: 0000-0003-4997-6090

gynecologist, M.D., PhD., Department of Pediatric and Adolescent Gynecology

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Zaira Kumykova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: zai-kumykova@yandex.ru
ORCID ID: 0000-0001-7511-1432

gynecologist, M.D., PhD., Department of Pediatric and Adolescent Gynecology

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Valeria Kovalskaia

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: mikhailova.v.a@mail.ru
ORCID ID: 0000-0002-8728-8574

geneticist, M.D., Department of Clinical Genetics

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Mariia Sidorchuk

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: sidorchuk.mariia.98@gmail.com
ORCID ID: 0009-0008-1373-7905

geneticist, M.D., Department of Clinical Genetics

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Andrey Goltsov

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: andrey.goltsov@gmail.com
ORCID ID: 0000-0002-4004-4214

researcher, Laboratory of Molecular Genetic Methods

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Igor Sadelov

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: sadelovigor@gmail.com
ORCID ID: 0000-0001-5916-0672

geneticist at the Laboratory for the Genomic Data Analysis

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Ekaterina Tolmacheva

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: tetisae@gmail.com
ORCID ID: 0000-0003-2901-0539

researcher at the Laboratory for the Genomic Data Analysis

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Elena Uvarova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: elena-uvarova@yandex.ru
ORCID ID: 0000-0002-3105-5640

Dr. Med. Sci., Professor, Corresponding Member of RAS, Head of Department of Pediatric and Adolescent Gynecology

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Gennady Sukhikh

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: polinatsabai@gmail.com
ORCID ID: 0000-0002-7712-1260

Dr. Med. Sci., Professor, Academician of RAS, Director

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Dmitry Trofimov

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: molgen@bk.ru
ORCID ID: 0000-0002-1569-8486

Dr. Med. Sci., Professor of the RAS, Corresponding Member of RAS, Director of the Institute of Reproductive Genetics

Rússia, 4, Acad. Oparin str., Moscow, 117997

Bibliografia

  1. Chan Y.Y., Jayaprakasan K., Zamora J., Thornton J.G., Raine-Fenning N., Coomarasamy A. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(6): 761-71. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmr028.
  2. Cospain A., Dion L., Bidet M., Nyangoh Timoh K., Quelin C., Carton I. et al. Optimizing care for MRKH patients: From malformation screening to uterus transplantation eligibility. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2025; 104(3): 514-21. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.14985.
  3. Chan Y.Y., Jayaprakasan K., Tan A., Thornton J.G., Coomarasamy A., Raine-Fenning N.J. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2011; 38(4): 371-82. https://dx.doi.org/10.1002/uog.10056.
  4. Wang Y., He Y.L., Yuan L., Yu J.C., Xue H.D., Jin Z.Y. Typical and atypical pelvic MRI characteristics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: a comprehensive analysis of 201 patients. Eur. Radiol. 2020; 30(7): 4014-22. https://dx.doi.org/10.1007/s00330-020-06681-4.
  5. Allen J.W., Cardall S., Kittijarukhajorn M., Siegel C.L. Incidence of ovarian maldescent in women with mullerian duct anomalies: evaluation by MRI. AJR Am. J. Roentgenol. 2012; 198(4): W381-5. https://dx.doi.org/10.2214/AJR.11.6595.
  6. Chen H.A., Grimshaw A.A., Taylor-Giorlando M., Vijayakumar P., Li D, Margetts M., Pelosi E. et al. Ovarian absence: a systematic literature review and case series report. J. Ovarian Res. 2023; 16(1): 13. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-022-01090-1.
  7. Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю., Карапетян Э.А. Сочетанные пороки развития в гинекологии. Анализ 1530 клинических наблюдений. (Собственный материал). Российский вестник акушера-гинеколога. 2021; 21(4): 88-93. [Arakelyan A.S., Popryadukhin A.Yu., Karapetyan E.A. Concomitant malformations in gynecology. Analysis of 1530 clinical observations. (Own material). Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2021; 21(4): 88-93. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/rosakush20212104188.
  8. Connell M., Owen C., Segars J. Genetic syndromes and genes involved in the development of the female reproductive tract: a possible role for gene therapy. J. Genet. Syndr. Gene Ther. 2013; 4: 127. https://dx.doi.org/10.4172/ 2157-7412.1000127.
  9. Touraine P., Chabbert-Buffet N., Plu-Bureau G., Duranteau L., Sinclair A.H., Tucker E.J. Premature ovarian insufficiency. Nat. Rev. Dis. Primers. 2024; 10(1): 63. https://dx.doi.org/10.1038/s41572-024-00547-5.
  10. Reyes A.P., León N.Y., Frost E.R., Harley V.R. Genetic control of typical and atypical sex development. Nat. Rev. Urol. 2023; 20(7): 434-51. https:// dx.doi.org/10.1038/s41585-023-00754-x.
  11. Liu S., Gao X., Qin Y., Liu W., Huang T., Ma J. et al. Nonsense mutation of EMX2 is potential causative for uterus didelphysis: first molecular explanation for isolated incomplete müllerian fusion. Fertil. Steril. 2015; 103(3): 769-74.e2. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.11.030.
  12. Wang X., Zhang X., Liu S., Li G., Cui L., Qin Y. et al. Novel mutations in the TP63 gene are potentially associated with Müllerian duct anomalies. Hum. Reprod. 2016; 31(12): 2865-71. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew259.
  13. Li R., Wu S.P., Zhou L., Nicol B., Lydon J.P., Yao H.H. et al. Increased FOXL2 expression alters uterine structures and functions. Biol. Reprod. 2020; 103(5): 951-65. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioaa143.
  14. Shubina J., Tolmacheva E., Maslennikov D., Kochetkova T., Mukosey I., Sadelov I. et al. WES-based screening of 7,000 newborns: A pilot study in Russia. HGG Adv. 2024; 5(4): 100334. https://dx.doi.org/10.1016/j.xhgg.2024.100334.
  15. Chen S., Francioli L.C., Goodrich J.K., Collins R.L., Kanai M., Wang Q. et al.; Genome Aggregation Database Consortium. A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes. Nature. 2024; 625(7993): 92-100. https://dx.doi.org/10.1038/s41586-023-06045-0.
  16. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17(5): 405-24. https:// dx.doi.org/10.1038/gim.2015.30.
  17. Favier M., Brischoux-Boucher E., Pyle L.C., Mottet N., Auber-Lenoir M., Cattin J. et al. Fetal presentation of MYRF-related cardiac urogenital syndrome: an emerging and challenging prenatal diagnosis. Prenat. Diagn. 2024; 44(13): 1647-58. https://dx.doi.org/10.1002/pd.6700.
  18. Hamanaka K., Takata A., Uchiyama Y., Miyatake S., Miyake N., Mitsuhashi S. et al. MYRF haploinsufficiency causes 46,XY and 46,XX disorders of sex development: bioinformatics consideration. Hum. Mol. Genet. 2019; 28(14): 2319-29. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddz066.
  19. Kurahashi H., Azuma Y., Masuda A., Okuno T., Nakahara E., Imamura T. et al. MYRF is associated with encephalopathy with reversible myelin vacuolization. Ann. Neurol. 2018; 83(1): 98-106. https://dx.doi.org/10.1002/ana.25125.
  20. Calonga-Solís V., Fabbri-Scallet H., Ott F., Al-Sharkawi M., Künstner A., Wünsch L. et al. MYRF: A new regulator of cardiac and early gonadal development-insights from single cell RNA sequencing analysis. J. Clin. Med. 2022; 11(16): 4858. https://dx.doi.org/10.3390/jcm11164858.
  21. Qi H., Yu L., Zhou X., Wynn J., Zhao H., Guo Y. et al. De novo variants in congenital diaphragmatic hernia identify MYRF as a new syndrome and reveal genetic overlaps with other developmental disorders. PLoS Genet. 2018; 14(12): e1007822. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1007822.
  22. Slaba K., Jezova M., Pokorna P., Palova H., Tuckova J., Papez J. et al. Two sisters with cardiac-urogenital syndrome secondary to pathogenic splicing variant in the MYRF gene with unaffected parents: A case of gonadal mosaicism? Mol. Genet. Genomic Med. 2023; 11(5): e2139. https://dx.doi.org/10.1002/mgg3.2139.
  23. Gupta N., Endrakanti M., Gupta N., Dadhwal V., Naini K., Manchanda S. et al. Diverse clinical manifestations and intrafamilial variability due to an inherited recurrent MYRF variant. Am. J. Med. Genet. A. 2022; 188(7): 2187-91. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.62744.

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar
2. Fig. 1. A) Facial phenotype of the patient (photo provided by the patient and used with her consent); B) Pedigree; C) Screenshot of The Integrative Genomics Viewer showing the insertion-deletion c.1318_1319delinsA in the MYRF gene, which leads to premature cessation of protein synthesis

Baixar (196KB)
Metadados
3. Fig. 2. Sanger sequencing results of the NM_001127392.3 variant: c.1318_1319delinsA in the patient and her parents

Baixar (165KB)
Metadados

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».