Экзосомальные микроРНК-146a и микроРНК-424 как возможные предикторы ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (скПКК) – злокачественная опухоль почки с плохим прогнозом и трудно поддающаяся лечению. Несмотря на значительные успехи в лечении скПКК, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) все еще имеют ограниченную терапевтическую эффективность. Все больше работ показывают, что экзосомальные микроРНК являются ключевыми модуляторами опухолевой сигнализации и детерминантами опухолевого микроокружения. Нарушение регуляции микроРНК может влиять на иммуногенность рака и ответ на терапию ИКТИ, что делает их привлекательными для использования в качестве прогностических молекулярно-генетических биомаркеров. Мы оценили уровень экспрессии экзосомальных микроРНК (микроРНК-424, -146а, -503, -144) до и после терапии ИКТИ в образцах плазмы, полученных от 42 больных со скПКК. Анализ экспрессии проводили методом ПЦР в режиме реального времени. Результаты показали, что уровни экспрессии микроРНК-424 и микроРНК-146a были повышены после терапии ИКТИ (микроРНК-424 = Mean ± SEM 1.202 ± 0.15 и микроРНК-146a = 12.22 ± 1.45) по сравнению с уровнями экспрессии до терапии (микроРНК-424 = Mean ± SEM 0.63 ± 0.17; p-value = 0.03 и микроРНК-146a = 7.03 ± 0.90; p-value = 0.006). МикроРНК-424 и микроРНК-146a могут быть использованы для создания панели молекулярных маркеров для оценки эффективности терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Несмотря на то что полученные данные являются весьма предварительными и требуют дальнейшего изучения на более крупной выборке, они еще больше повышают интерес к использованию микроРНК в качестве дополнительных маркеров терапии ИКТИ, способных модулировать иммунную толерантность.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. Д. Асадуллина

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450054; Уфа, 450008

И. Р. Гилязова

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет

Email: gilyasova_irina@mail.ru
Россия, Уфа, 450054; Уфа, 450008

Е. А. Иванова

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450054

С. М. Измайлова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450008

Г. Р. Гилязова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450008

В. Н. Павлов

Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450008

Э. К. Хуснутдинова

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Россия, Уфа, 450054; Уфа, 450008

Список литературы

  1. Najberg M., Mansor M.H., Boury F. et al. Reversing the tumor target: establishment of a tumor trap // Front. Pharmacol. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00887
  2. Jackson C.M., Choi J., Lim M. Mechanisms of immunotherapy resistance: Lessons from glioblastoma // Nat. Immunol. 2019. V. 20. № 9. P. 1100–1109. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0433-y
  3. Gilyazova I.R., Asadullina D.D., Ivanova E.A. et al. Germline mutations as possible biomarkers of immune checkpoint inhibitor therapy efficacy in patients with renal cell carcinoma (mini review) // Res. Results in Biomed. 2022. V. 8. № 2. P. 164–179. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-3
  4. Vishnoi A., Rani S. miRNA biogenesis and regulation of diseases: An updated overview // Methods Mol. Biol. 2023. P. 1–12. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2823-2_1
  5. Hill M., Tran N. miRNA interplay: Mechanisms and consequences in cancer // Dis. Model Mech. 2021. V. 14. № 4. https://doi.org/10.1242/dmm.047662
  6. Khan A., Ahmed E.I., Elareer N.R. et al. Role of mi RNA-regulated cancer stem cells in the pathogenesis of human malignancies // Cells. 2019. V. 8. № 8. https://doi.org/10.3390/cells8080840
  7. Hussen B.M., Hidayat H.J., Salihi A. et al. MicroRNA: A signature for cancer progression // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021. V. 138. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111528
  8. He B., Zhao Zh.,Cai Q. et al. miRNA-based biomarkers, therapies, and resistance in cancer // Int. J. Biol. Sci. 2020. V. 16. № 14. P. 2628–2647. https://doi.org/10.7150/ijbs.47203
  9. Tao M., Zheng M., Xu Y. et al. CircRNAs and their regulatory roles in cancers // Mol. Medicine. 2021. V. 27. № 1. P. 94. https://doi.org/10.1186/s10020-021-00359-3
  10. Ivanova E., Asadullina D., Gilyazova G. et al. Exosomal MicroRNA levels associated with immune checkpoint inhibitor therapy in clear cell renal cell carcinoma // Biomedicines. 2023. V. 11. № 3. https://doi.org/10.3390/biomedicines11030801
  11. Wang Z., Han J., Cui Y. et al. Circulating microRNA-21 as noninvasive predictive biomarker for response in cancer immunotherapy // Med. Hypotheses. 2013. V. 81. № 1. P. 41–43. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2013.03.001
  12. Chen L., Gibbons D.L., Goswami S. et al. Metastasis is regulated via microRNA-200/ZEB1 axis control of tumour cell PD-L1 expression and intratumoral immunosuppression // Nat. Commun. 2014. V. 5. № 1. https://doi.org/0.1038/ncomms6241
  13. Cortez M.A., Ivan C.,Valdecanas D. et al. PDL1 regulation by p53 via miR-34 // J. Nat. Cancer Institute. 2016. V. 108. № 1. https://doi.org/10.1093/jnci/djv303
  14. Rodriguez-Barrueco R., Nekritz E.A., Bertucci F. et al. miR-424(322)/503 is a breast cancer tumor suppressor whose loss promotes resistance to chemotherapy // Genes Dev. 2017. V. 31. № 6. P. 553–566. https://doi.org/10.1101/gad.292318.116
  15. Lu L., Wu M., Lu Y. et al. MicroRNA-424 regulates cisplatin resistance of gastric cancer by targeting SMURF1 based on GEO database and primary validation in human gastric cancer tissues // Onco. Targets Ther. 2019. V.12. P. 7623–7636. https://doi.org/10.2147/OTT.S208275
  16. Li Y., Liu H., Cui Y. et al. miR-424-3p contributes to the malignant progression and chemoresistance of gastric cancer // Onco. Targets Ther. 2020. V. 13. P. 12201–12211. https://doi.org/10.2147/OTT.S280717
  17. Zhang D., Shi Z., Li M. et al. Hypoxia-induced miR-424 decreases tumor sensitivity to chemotherapy by inhibiting apoptosis // Cell Death Dis. 2014. V. 5. № 6. P. e1301–e1301. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.240
  18. Bieg D., Sypniewski D., Nowak E. et al. MiR-424-3p suppresses galectin-3 expression and sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. V. 299. № 4. P. 1077–1087. https://doi.org/10.1007/s00404-018-4999-7
  19. Holmgren G., Synnergren J., Andersson Ch. X. et al. MicroRNAs as potential biomarkers for doxorubicin-induced cardiotoxicity // Toxicology in Vitro. 2016. V. 34. P. 26–34. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2016.03.009
  20. Li R., Ruan Q., Zheng J. et al. LINC01116 promotes doxorubicin resistance in osteosarcoma by epigenetically silencing miR-424-5p and inducing epithelial-mesenchymal transition // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.632206
  21. Ralla B., Busch J., Flörcken A. et al. miR-9-5p in nephrectomy specimens is a potential predictor of primary resistance to first-line treatment with tyrosine kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancers (Basel). 2018. V. 10. № 9. https://doi.org/10.3390/cancers10090321
  22. Gámez-Pozo A., Antón-Aparicio L.M., Bayona Ch. et al. MicroRNA expression profiling of peripheral blood samples predicts resistance to first-line sunitinib in advanced renal cell carcinoma patients // Neoplasia. 2012. V. 14. № 12. P. 1144–1150. https://doi.org/10.1593/neo.12734
  23. Kovacova J., Juracek J., Poprach Al. et al. MiR-376b-3p is associated with long-term response to sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients // Cancer Genomics–Proteomics. 2019. V. 16. № 5. P. 353–359. https://doi.org/10.21873/cgp.20140
  24. He J., He J., Min L. et al. Extracellular vesicles transmitted miR‐31‐5p promotes sorafenib resistance by targeting MLH1 in renal cell carcinoma // Int. J. Cancer. 2020. V. 146. № 4. P. 1052–1063. https://doi.org/10.1002/ijc.32543
  25. Liu Y., Xie Q., Ma Y. et al. Nanobubbles containing PD-L1 Ab and miR-424 mediated PD-L1 blockade, and its expression inhibition to enable and potentiate hepatocellular carcinoma immunotherapy in mice // Int. J. Pharm. 2022. V. 629. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.122352
  26. Mastroianni J., Stickel N., Andrlova H. et al. miR-146a controls immune response in the melanoma microenvironment // Cancer Res. 2019. V. 79. № 1. P. 183–195. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-1397
  27. Marschner D., Falk M., Javorniczky N.R. et al. MicroRNA-146a regulates immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors // JCI Insight. 2020. V. 5. № 6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.132334
  28. Bhaumik D., Scott G.K., Schokrpur S. et al. Expression of microRNA-146 suppresses NF-κB activity with reduction of metastatic potential in breast cancer cells // Oncogene. 2008. V. 27. № 42. P. 5643–5647. https://doi.org/10.1038/onc.2008.171
  29. Wang G., Gu Y., Xu N. et al. Decreased expression of miR-150, miR146a and miR424 in type 1 diabetic patients: Association with ongoing islet autoimmunity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018. V. 498. № 3. P. 382–387. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.06.196
  30. Peng X.-X.,Yu R., Wu X.et al. Correlation of plasma exosomal microRNAs with the efficacy of immunotherapy in EGFR/ALK wild-type advanced non-small cell lung cancer // J. Immunother. Cancer. 2020. V. 8. № 1. https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000376
  31. Halvorsen A.R., Sandhu V., Sprauten M. et al. Circulating microRNAs associated with prolonged overall survival in lung cancer patients treated with nivolumab // Acta. Oncol. (Madr). 2018. V. 57. № 9. P. 1225–1231. https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1465585
  32. Boeri M., Milione M., Proto Cl. et al. Circulating miRNAs and PD-L1 tumor expression are associated with survival in advanced NSCLC patients treated with immunotherapy: А prospective study // Clin. Cancer Research. 2019. V. 25 № 7. P. 2166–2173. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1981
  33. Rajakumar T., Horos R., Jehn J. et al. A blood-based miRNA signature with prognostic value for overall survival in advanced stage non-small cell lung cancer treated with immunotherapy // NPJ Precis. Oncol. 2022. V. 6. № 1. P. 19. https://doi.org/10.1038/s41698-022-00262-y
  34. Pantano F., Zalfa Fr., Iuliani M. et al. Large-scale profiling of extracellular vesicles identified miR-625-5p as a novel biomarker of immunotherapy response in advanced non-small-cell lung cancer patients // Cancers (Basel). 2022. V. 14. № 10. https://doi.org/10.3390/cancers14102435

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровни экспрессии экзосомальных микроРНК у пациентов с скПКК, получавших терапию ИКТИ. а – miRNA-424; б – miRNA-503; в – miRNA-146a; г – miRNA-144. Уровень значимости p-value рассчитывался с использованием критерия Вилкоксона. bt – до терапии; at – после терапии.

Скачать (14KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Анализ обогащения сигнальных путей GO и диаграмма, отражающая результаты анализа обогащения KEGG-путей, проведенного для микроРНК-146a и микроРНК-424 и их валидированных мишеней.

Скачать (42KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Сигнальный путь экспрессии PD-L1 и контрольных точек PD-1, включая валидированные гены-мишени микроРНК-146а и микроРНК-424 (выделены красным цветом), согласно базе данных KEGG.

Скачать (119KB)
Метаданные
5. Рис. 4. ROC-анализ для прогнозирования ответа на терапию ИКТИ при скПКК на основе анализа экспрессии экзосомальной микроРНК-424.

Скачать (13KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».