Роль экспрессии тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ в патогенезе и дифференциальной диагностике патологии пародонта

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Баланс металлопротеиназ (MMPs) и их тканевых ингибиторов (TIMPs) имеет решающее значение для манифестации и прогрессирования заболеваний пародонта и является одним из перспективных направлений научных исследований в части разработки способов селективного ингибирования ММРs. Цель исследования — установить значение параметров экспрессии TIMP1 и TIMP2 в биопсийном материале десны для определения характера течения пародонтита на этапе манифестации заболевания. Методы. Проведено проспективное исследование с параллельным включением пациентов с различными формами пародонтита в сравниваемые группы. Патоморфологическое исследование с морфометрическим анализом экспрессии TIMPs и последующим статистическим анализом данных выполнено с использованием AperioImageScope v. 12.4.0.5043, Statistica 10.0, MedCalc 19.6. Результаты. В исследование включено 67 пациентов с быстропрогрессирующим (БПП, агрессивный, грейд С, n = 19), хроническим простым (ХПП, грейд В, n = 10), хроническим сложным (ХСП при наличии окклюзионной травмы, грейд В, n = 38) пародонтитом и 15 условно здоровых пациентов (группа сравнения). Экспрессия TIMP1 и TIMP2 выявлялась с вариабельной позитивностью и интенсивностью как в эпителии, так и в строме десны и значимо превышала в различных группах пародонтитов таковую группы сравнения (МеTIMP1/2 = 32%/70%), р < 0,05. Параметры экспрессии TIMP1 и TIMP2 не имели значимых различий в группах с БПП (МеTIMP1/2 = 84%/98%) и ХСП (МеTIMP1/2 = 83%/94%), за исключением более высокой позитивности эпителиальной экспрессии TIMP2 (U = 61 372; р < 0,05) и более низкой интенсивности его экспрессии при БПП (МеБПП/ХСП = 180/171; U = 56 491; р < 0,001). Корреляционный анализ выявил обратную взаимосвязь параметров экспрессии TIMPs с таковыми MMPs, в том числе с наиболее значимыми для развития БПП ММР1 (ρ = –0,40), ММР8 (ρ = –0,34) и ММР14 (ρ = –0,24). ROC-анализ подтвердил приемлемую информативность всех изученных параметров общей экспрессии и позитивности эпителиальной экспрессии TIMP1, а также позитивности общей экспрессии и интенсивности эпителиальной экспрессии TIMP2 для дифференциальной диагностики быстро и медленно прогрессирующих форм пародонтита на стадии манифестации заболевания. Заключение. Полученные нами результаты показывают повышение экспрессии TIMP1 и TIMP2 при различных формах пародонтита и обратную взаимосвязь с ингибируемыми ими ММРs. Это дополняет фундаментальные знания о развитии и прогрессировании патологии пародонта и может обладать прикладным значением в части использования изученных критериев экспрессии TIMP1 и TIMP2 для установления быстро прогрессирующего характера течения пародонтита уже на стадии манифестации заболевания, что позволит индивидуализировать лечение, предупредить или замедлить потерю зубов с целью сохранения и/или улучшения качества жизни данной группы пациентов.

Об авторах

Людмила Анатольевна Казеко

Белорусский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: 1kaf.terstom@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0821-0366
SPIN-код: 7607-7910

к.м.н., доцент

Белоруссия, Минск

Виктория Алексеевна Захарова

Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова

Email: zakharava.vikt@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2050-9800
SPIN-код: 6638-7980

к.м.н., доцент

Белоруссия, Лесной

Юлия Дмитриевна Бенеш

Белорусский государственный медицинский университет

Email: julia.benesh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3207-9203
SPIN-код: 8744-8970

ассистент

Белоруссия, Минск

Евгений Давыдович Черствый

Белорусский государственный медицинский университет

Email: patanat@bsmu.by
ORCID iD: 0000-0002-2554-1431
SPIN-код: 1350-0976

д.м.н., профессор

Белоруссия, Минск

Список литературы

  1. Tatakis D, Kumar P. Etiology and Pathogenesis of Periodontal Diseases. Dent Clin North Am. 2005;49(3):491–516. doi: https://doi.org/10.1016/j.cden.2005.03.001
  2. Verma R, Hansch C. Matrix metalloproteinases (MMPs): Chemical–biological functions and (Q)SARs. Bioorg Med Chem. 2007;15(6):2223–2268. doi: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2007.01.011
  3. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2019. —№ 2. — С. 3–16. [Grigorkevich OS, Mokrov GV, Kosova LYu. Matrix metalloproteinases and their inhibitors. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2019;2:3–16. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.24411/2587-7836-2019-10040
  4. Gupta S. Quantitative structure-activity relationship studies on zinc-containing metalloproteinase inhibitors. Chem Rev. 2007;107(7):3042–3087. doi: https://doi.org/10.1021/cr030448t
  5. Maskos K. Crystal structures of MMPs in complex with physiological and pharmacological inhibitors. Biochimie. 2005;87(3–4):249–263. doi: https://doi.org/10.1016/j.biochi.2004.11.019
  6. Cathcart JM, Cao J. MMP Inhibitors Past present and future. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20(7):1164–1178. doi: https://doi.org/10.2741/4365
  7. Whittaker M, Ayscought A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors – current status and future challenges. Celltransmissions. 2001;17(1):3–14.
  8. Gomez DE, Alonso DF, Yoshiji H, et al. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur J Cell Biol. 1997;74(2):111–122.
  9. Herron GS, Banda MJ, Clark EJ et al. Secretion of metalloproteinases by stimulated capillary endothelial cells. II. Expression of collagenase and stromelysin activities is regulated by endogenous inhibitors. J Biol Chem. 1986;261(6):2814–2818.
  10. De Clerck Y, Yean TD, Ratzkin BJ, et al. Purification and characterization of two related but distinct metalloproteinase inhibitors secreted by bovine aortic endothelial cells. J Biol Chem. 1989;264(29):17445–17453.
  11. Kubota T, Matsuki Y, Nomura T, et al. In situ hybridization study on tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) mRNA-expressing cells in human inflamed gingival tissue. J Periodontal Res. 1997;32(5):467–472. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1997.tb00559.x
  12. Pavloff N, Staskus PW, Kishnani NS, etg al. A new inhibitor of metalloproteinases from chicken: ChIMP-3. A third member of the TIMP family. J Biol Chem. 1992;267(24):17321–17326.
  13. Apte S, Hayashi K, Seldin M, et al. Gene encoding a novel murine tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP), TIMP-3, is expressed in developing mouse epithelia, cartilage, and muscle, and is located on mouse chromosome 10. Dev Dyn. 1994;200(3):177–197. doi: https://doi.org/10.1002/aja.1002000302
  14. Greene J, Wang M, Liu YE, et al. Molecular cloning and characterization of human tissue inhibitor of metalloproteinase 4. J Biol Chem. 1996;271(48):30375–30380. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.271.48.30375
  15. Bigg H, Shi Y, Liu Y, et al. Specific, high affinity binding of tissue inhibitor of metalloproteinases-4 (TIMP-4) to the COOH-terminal hemopexin-like domain of human gelatinase A. J Biol Chem. 1997;272(24):15496–15500. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.272.24.15496
  16. Tokuhara C, Santesso M, Oliveira G, et al. Updating the role of matrix metalloproteinases in mineralized tissue and related diseases. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180596. doi: https://doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0596
  17. Chang Y-Ch, Yang S-F, Lai Ch-Ch, et al. Regulation of matrix metalloproteinase production by cytokines, pharmacological agents and periodontal pathogens in human periodontal ligament fibroblast cultures. J Periodontal Res. 2002;37(3):196–203. doi: https://doi.org/10.1034/j.1600-0765.2002.00663.x
  18. Mouzakiti E, Pepelassi E, Fanourakis G, et al. Expression of MMPs and TIMP-1 in smoker and nonsmoker chronic periodontitis patients before and after periodontal treatment. J Periodontal Res. 2012;47(4):532–542. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.2011.01465.x
  19. Rathnayake N, Åkerman S, Klinge B, et al. Salivary biomarkers of oral health — a cross-sectional study. J Clin Periodontol. 2012;40(2):140–147. doi: https://doi.org/10.1111/jcpe.12038
  20. Mattot V, Raes MB, Henriet P, et al. Expression of interstitial collagenase is restricted to skeletal tissue during mouse embryogenesis. J Cell Sci. 1995;108(2):529–535. doi: https://doi.org/10.1242/jcs.108.2.529
  21. Chin JR, Werb Z. Matrix metalloproteinases regulate morphogenesis, migration and remodeling of epithelium, tongue skeletal muscle and cartilage in the mandibular arch. Development. 1997;124(8):1519–1530. doi: https://doi.org/10.1242/dev.124.8.1519
  22. Dew G, Murphy G, Stanton H, et al. Localisation of matrix metalloproteinases and TIMP-2 in resorbing mouse bone. Cell Tissue Res. 2000;299(3):385–394. doi: https://doi.org/10.1007/s004419900166
  23. Hatori K, Sasano Y, Takahashi I, et al. Osteoblasts and osteocytes express MMP2 and -8 and TIMP1, -2, and -3 along with extracellular matrix molecules during appositional bone formation. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2004;277(2):262–271. doi: https://doi.org/10.1002/ar.a.20007
  24. Казеко Л.А., Захарова В.А., Анфиногенова Е.А., и др. Значение экспрессии матриксных металлопротеиназ в дифференциальной диагностике патологии пародонта // Архив патологии. — 2021. — Т. 83. — № 3. — С. 20–29. [Kazeko LA, Zakharava VA, Anfinogenova EA, et al. The significance of the expression of matrix metalloproteinases in the differential diagnosis of periodontal diseases. Arkhiv Patologii. 2021;83(3):20–29. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/patol20218303120
  25. Soell M, Elkaim R, Tenenbaum H. Cathepsin C, matrix metalloproteinases, and their tissue inhibitors in gingiva and gingival crevicular fluid from periodontitis-affected patients. J Dent Res. 2002;81(3):174–178.
  26. Taba M, Kinney J, Kim A, et al. Diagnostic biomarkers for oral and periodontal diseases. Dent Clin North Am. 2005;49(3):551–571. doi: https://doi.org/10.1016/j.cden.2005.03.009
  27. Balogun AO, Taiwo JO, Opeodu OI, et al. Impact of Non-Surgical Periodontal Therapy on the Salivary Levels of Tissue Inhibitor of Metalloproteinse-1 (TIMP-1) in Patients with Chronic Periodontitis: A Third World Experience. Open Journal of Stomatology. 2021;11:197–207. doi: https://doi.org/10.4236/ojst.2021.115017
  28. de Brouwer P, Bikker FJ, Brand HS, et al. Is TIMP-1 a biomarker for periodontal disease? A systematic review and meta-analysis. J Periodont Res. 2021;57(2):235–245. doi: https://doi.org/10.1111/jre.12957
  29. Bostanci N., Mitsakakis K., Afacan B, et al. Validation and verification of predictive salivary biomarkers for oral health. Sci Rep. 2021;11(1):6406. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-85120-w
  30. Pozo P, Valenzuela MA, Melej C, et al. Longitudinal analysis of metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and clinical parameters in gingival crevicular fluid from periodontitis-affected patients. J Periodontal Res. 2005;40(3):199–207. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.2005.00786.x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к TIMP1 в биопсийном материале десен пациентов с различными формами пародонтита (×200) (хромоген — DAB, контроокрашивание гематоксилином Майера) и результат работы алгоритма positive pixel count программы AperioImageScope: БПП — быстропрогрессирующий пародонтит; ХСП — хронический сложный пародонтит; ХПП — хронический простой пародонтит

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к TIMP2 в биопсийном материале десен пациентов с различными формами пародонтита (×200) (хромоген — DAB, контроокрашивание гематоксилином Майера) и результат работы алгоритма positive pixel count программы AperioImageScope: БПП — быстропрогрессирующий пародонтит; ХСП — хронический сложный пародонтит; ХПП — хронический простой пародонтит

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Характер экспрессии TIMP1 в биопсийном материале десен пациентов с различными формами пародонтита Примечание. Медиана — круг; 25–75% — Мин–Макс; * — р < 0,05; ** — р < 0,001.

Скачать (771KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Характер экспрессии TIMP2 в биопсийном материале десен пациентов с различными формами пародонтита Примечание. Медиана – круг; 25–75% — Мин–Макс; * — р < 0,05; ** — р < 0,001.

Скачать (770KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Информативность показателей TIMP1 для дифференциальной диагностики быстропрогрессирующего (грейд С) с хроническими формами (грейд В) пародонтита

Скачать (266KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Информативность показателей TIMP2 для дифференциальной диагностики быстропрогрессирующего (грейд С) с хроническими формами (грейд В) пародонтита

Скачать (157KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2023

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».