Personalization of Anticoagulant Therapy with Direct Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease Based on Pharmacogenetic Testing

封面

如何引用文章

全文:

详细

Background. Polymorphic variants of the genes encoding these isoenzymes and carrier proteins involved in the pharmacokinetics of direct oral anticoagulants (DOAC) may alter their function and, therefore, hypothetically may increase the risk of bleeding associated with the use of DOAC. Aims — to study the possible relationship between the presence of polymorphic variants of ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5 (rs776746) and CYP3A4 (rs35599367) genes on the residual equilibrium concentration (Cmin,ss /D) of apixaban, CYP3A isoenzyme activity and bleeding development in patients with AF and CKD C3–C4 stages. Methods. The study included 142 patients with AF combined with chronic CKD stages C3 and C4, receiving apixaban therapy, aged 58 to 99 years (median age 84 years). Pharmacogenetic, pharmacokinetic testing and assessment of CYP3A isoenzyme group activity were performed. Results. Plasma concentration of apixaban depended on the stage of CKD: a higher level of Cmin,ss /D was observed in patients with CKD stage C4 compared to patients with CKD stage C3a and with CKD stage C3b. When studying the effect of rs1045642 (C3435T) polymorphism of ABCB1 gene on apixaban pharmacokinetics, it was found that carriers of homozygous TT genotype had lower median apixaban concentration in blood compared to carriers of CC and TC genotypes (p = 0.027 and 0.034 respectively). For rs2032582 polymorphism of ABCB1 gene, we recorded that patients with GG genotype had higher Cmin,ss /D level of apixaban compared to GT genotype carriers (p = 0.037). CYP3A metabolic activity was statistically significantly lower (p = 0.036) in the group with a history of bleeding compared with that in patients in the group without a history of bleeding (0.8 (0.5; 1.3) and 1.2 (0.7; 2.1); p = 0.036). CYP3A metabolic activity did not differ between patients with different CYP3A5 (rs776746) and CYP3A4 (rs35599367) polymorphism genotypes. For the rs1045642 polymorphic variant, there were fewer carriers of the heterozygous TC genotype (16 (45.7%) patients) among patients with bleeding during the follow-up period compared to patients with no bleeding (43 (53.1%) patients; p = 0.024). Conclusions. The results of the study indicate the presence of an association between genome-wide changes (polymorphic variants of the ABCB1 (rs1045642) and CYP3A5 (rs776746) gene and the presence of apixaban-associated bleeding in patients with AF and CKD stages 3–4. Mechanisms of such an association require further study.

作者简介

Dmitriy Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: rmapo@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN 代码: 4525-7556

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

俄罗斯联邦, Moscow

Svetlana Batyukina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

编辑信件的主要联系方式.
Email: batyukina.svetlana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1316-7654
SPIN 代码: 8409-9521

Postgraduate Student

俄罗斯联邦, Moscow

Olga Ostroumova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0795-8225
SPIN 代码: 3910-6585

MD, PhD, Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Karin Mirzaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: karin05doc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
SPIN 代码: 8308-7599

MD, PhD

俄罗斯联邦, Moscow

Alexey Kochetkov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ak_info@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5801-3742
SPIN 代码: 9212-6010

MD, PhD, Associate Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Sherzod Abdullayev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499
SPIN 代码: 1727-2158

PhD in Biology

俄罗斯联邦, Moscow

Zhannet Sozaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: zhannet.sozaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5166-7903
SPIN 代码: 4138-4466

Junior Researcher

俄罗斯联邦, Moscow

Pavel Bochkov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: bok-of@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8555-5969
SPIN 代码: 5576-8174

PhD in Biology, Senior Researcher

俄罗斯联邦, Moscow

Anastasiia Asoskova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: stasya.asoskova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2228-8442
SPIN 代码: 5530-9490

Аssistant

俄罗斯联邦, Moscow

Natalia Denisenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Natalypilipenko3990@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
SPIN 代码: 5883-6249

MD, PhD

俄罗斯联邦, Moscow

Elizaveta Ebzeeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: veta-veta67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6573-4169
SPIN 代码: 2011-6362

MD, PhD, Associate Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Marina Chernyaeva

State Budgetary Institution of Health “Hospital for War Veterans No. 2” of the Department of Health of Moscow

Email: doctor@cherniaeva.ru
ORCID iD: 0000-0003-3091-7904
SPIN 代码: 2244-0320

MD, PhD, Associate Professor

俄罗斯联邦, Moscow

参考

  1. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):е139–е596. doi: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000757
  2. Olesen JB, Lip GY, Kamper A-L, et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367(7):625–635. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105594
  3. Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю., и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. — 2021. — Т. 26. — № 7. — С. 4594. [Arakelyan MG, Bockeria LA, Vasilieva EYu, et al. 2020 Clinical guidelines for Atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4594. (In Russ.).] doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4594
  4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612
  5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955–962. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62343-0
  6. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315–352. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
  7. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342–2352. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0906598
  8. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499–2510. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1007903
  9. Eikelboom J, Merli G. Bleeding with Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin: Clinical Experience. Am J Med. 2016;129(11S):S33–S40. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.06.003
  10. Wang L, Zhang D, Raghavan N, et al. In vitro assessment of metabolic drug-drug interaction potential of apixaban through cytochrome P450 phenotyping, inhibition, and induction studies. Drug Metab Dispos. 2010;38(3):448–458. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.109.029694
  11. Zhang D, He K, Herbst JJ, et al. Characterization of efflux transporters involved in distribution and disposition of apixaban. Drug Metab Dispos. 2013;41(4):827–835. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.112.050260
  12. Byon W, Garonzik S, Boyd RA, et al. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-019-00775-z
  13. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. E. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383–391. doi: https://doi.org/10.1038/86882
  14. Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24–26. doi: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.07.005
  15. Ueshima S, Hira D, Fujii R, et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329–336. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000294
  16. Ueshima S, Hira D, Kimura Y, et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(6):1301–1312. doi: https://doi.org/10.1111/bcp.13561
  17. Cosmi B, Salomone L, Cini M, et al. Observational study of the inter-individual variability of the plasma concentrations of direct oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) and the effect of rs4148738 polymorphism of ABCB1. J. Cardiol. Ther. 2019;7(1):8–14. doi: https://doi.org/10.12970/2311-052x.2019.07.02
  18. Ing Lorenzini K, Daali Y, Fontana P, et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00494
  19. Sennesael AL, Larock A-S, Douxfils J, et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study. Thromb J. 2018;16:28. doi: https://doi.org/10.1186/s12959-018-0183-3
  20. Roşian A-N, Roşian ŞH, Kiss B, et al. Interindividual Variability of Apixaban Plasma Concentrations: Influence of Clinical and Genetic Factors in a Real-Life Cohort of Atrial Fibrillation Patients. Genes (Basel). 2020;11(4):438. doi: https://doi.org/10.3390/genes11040438
  21. Lähteenmäki J, Vuorinen AL, Pajula J, et al. Pharmacogenetics of Bleeding and Thromboembolic Events in Direct Oral Anticoagulant Users. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):768–776. doi: https://doi.org/10.1002/cpt.2316
  22. Батюкина С.В., Черняева М.С., Мирзаев К.Б., и др. Взаимо-связь полиморфных вариантов гена ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503) и гена CYP3A5 (rs776746) c развитием геморрагических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с хронической болезнью почек на фоне приема апиксабана // Эффективная фармакотерапия. — 2022. — Т. 18. — № 40. — С. 8–15. [Batyukina SV, Chernyaeva MS, Mirzaev KB, et al. Relationship between polymorphic variants of the ABCB1 gene (rs2032582, rs1045642, rs1128503) and the CYP3A5 gene (rs776746) with the development of hemorrhagic complications in patients with non-claped president fibrillation in a combination with chronic kidney disease in the background of apixaban. Effective Pharmacotherapy. 2022;18(40):8–15. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-40-8-15
  23. Van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968–1975. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-04-571232
  24. Testa S, Paoletti O, Legnani C, et al. Low drug levels and thrombotic complications in high-risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2018;16(5):842–848. doi: https://doi.org/10.1111/jth.14001
  25. Gulilat M, Tang A, Gryn SE, et al. Interpatient Variation in Rivaroxaban and Apixaban Plasma Concentrations in Routine Care. Can J Cardiol. 2017;33(8):1036–1043. doi: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2017.04.008
  26. Gulpen AJW, Ten Cate H, Henskens YMC, et al. The daily practice of direct oral anticoagulant use in patients with atrial fibrillation; an observational cohort study. PLoS One. 2019;14(6):e0217302. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217302
  27. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321–328. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.104
  28. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet. 2015;385(9984):2288–2295. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61943-7
  29. Roşian A N, Iancu M, Trifa AP, et al. An Exploratory Association Analysis of ABCB1 rs1045642 and ABCB1 rs4148738 with Non-Major Bleeding Risk in Atrial Fibrillation Patients Treated with Dabigatran or Apixaban. J Pers Med. 2020;10(3):133. doi: https://doi.org/10.3390/jpm10030133
  30. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(3):340–348. doi: https://doi.org/10.1038/clpt.2014.129
  31. Cunningham F, Allen JE, Allen J, et al. Ensembl 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D988–D995. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gkab1049
  32. Сычев Д.А., Миннигулов Р.М., Рыжикова К.А., и др. Оценка влияния полиморфизмов генов ABCB1 и CYP3A5 на степень изменения протромбинового времени под влиянием ривароксабана у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей // Вестник РГМУ. — 2018. — № 5. — С. 119–124. [Sychev DA, Minnigulov RM, Ryzhikova KA, et al. Assessment of the effect of ABCB1 and CYP3A5 polymorphisms on the degree of change in prothrombin time under the influence of rivaroxaban in patients after arthroplasty of large joints of the lower extremities. Vestnik RGMU. 2018;5:119–124. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.24075/vrgmu.2018.068
  33. Attelind S, Hallberg P, Wadelius M, et al. Genetic determinants of apixaban plasma levels and their relationship to bleeding and thromboembolic events. Front Genet. 2022;13:982955. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2022.982955
  34. Zanger UM, Turpeinen M, Klein K, et al. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation. Anal Bioanal Chem. 2008;392(6):1093–1108. doi: https://doi.org/10.1007/s00216-008-2291-6
  35. Klein K, Zanger UM. Pharmacogenomics of Cytochrome P450 3A4: Recent Progress Toward the “Missing Heritability” Problem. Front Genet. 2013;4:12. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2013.00012
  36. Shah RR, Smith RL. Phenocopy and phenoconversion: do they complicate association studies? Pharmacogenomics. 2012;13(9):981–984. doi: https://doi.org/10.2217/pgs.12.71
  37. Thomson BK, Nolin TD, Velenosi TJ, et al. Effect of CKD and dialysis modality on exposure to drugs cleared by nonrenal mechanisms. Am J Kidney Dis. 2015;65(4):574–582. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.09.015
  38. Guévin C, Michaud J, Naud J, et al. Down-regulation of hepatic cytochrome p450 in chronic renal failure: role of uremic mediators. Br J Pharmacol. 2002;137(7):1039–1046. doi: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704951
  39. Dickmann LJ, Patel SK, Rock DA, et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and an anti-IL-6 monoclonal antibody on drug-metabolizing enzymes in human hepatocyte culture. Drug Metab Dispos. 2011;39(8):1415–1422. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.111.038679
  40. Suzuki Y, Muraya N, Fujioka T, et al. Factors involved in phenoconversion of CYP3A using 4β-hydroxycholesterol in stable kidney transplant recipients. Pharmacol Rep. 2019;71(2):276–281. doi: https://doi.org/10.1016/j.pharep.2018.12.007

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Sychev D.A., Batyukina S.V., Ostroumova O.D., Mirzaev K.B., Kochetkov A.I., Abdullayev S.P., Sozaeva Z.A., Bochkov P.O., Asoskova A.V., Denisenko N.P., Ebzeeva E.Y., Chernyaeva M.S., 2023

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0国际许可协议的许可。

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».