Клинико-генетические характеристики редких вариантов акромелических скелетных дисплазий, обусловленных мутациями в гене FBN1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Гелеофизическая дисплазия и акромикрическая дисплазия относятся к редким наследственным заболеваниям, характерными симптомами которых являются нанизм и диспластическое строение скелета. В зарубежной литературе описаны лишь единичные случаи гелеофизической и акромикрической дисплазии, обусловленные мутациями в гене FBN1, а в отечественной литературе нам не встретилось описания клинико-генетических характеристик таких пациентов.

Клинические наблюдения. Представлено описание клинико-генетических характеристик трех пациентов женского пола с акромелическими дисплазиями, обусловленными тремя типами миссенс-мутаций в гене FBN1. У двух больных на основании особенностей клинических проявлений и данных рентгенологического обследования диагностирована акромикрическая дисплазия, а у одной больной — гелеофизическая дисплазия. Все выявленные мутации были локализованы в экзонах гена FBN1, кодирующих аминокислотную последовательность пятого домена, имеющего гомологию с трансформирующим фактором роста-β.

Обсуждение. Анализ клинико-генетических корреляций позволил подтвердить высказанное ранее предположение о возникновении тяжелого фенотипа гелеофизической дисплазии у больных с мутацией с.5206Т>С, приводящей к замене цистеина на аргинин в положении 1736 полипептидной цепи, и умеренных клинических проявлений акромикрической дисплазии у больных с мутацией с.5284 G>A (p.Gly1762Ser). Обнаруженная нами ранее не описанная замена с.5177 G>A (p.Gly1726Asp), так же как и другая ранее описанная мутация в этом кодоне, в результате которой произошла замена глютамина на валин, обусловливает возникновение менее выраженного фенотипа акромикрической дисплазии.

Заключение. На основании результатов обследования трех российских больных и анализа клинико-генетических характеристик пациентов, описанных в литературе, показано, что мутации в гене FBN1, ответственные за возникновение акромелических дисплазий, к которым относятся гелеофизическая и акромикрическая дисплазии, нарушают аминокислотную последовательность подобного пятому трансформирующему фактору роста-β домена фибриллина 1-го типа. Наиболее тяжелые клинические проявления отмечаются у больных с мутациями, ведущими к замене цистина на аргинин в положении 1736 полипептидной цепи, что приводит к нарушению функционирования сигнального пути трансформирующего фактора роста-β.

Об авторах

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184

канд. мед. наук

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-код: 1552-8550

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Сергеевна Нагорнова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518

врач лабораторной генетики

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Айсылу Фанзировна Муртазина

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: aysylumurtazina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7023-7378
SPIN-код: 9807-3783

невролог, врач функциональной диагностики

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880

д-р мед. наук, профессор

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Список литературы

  1. Le Goff C., Mahaut C., Wang L.W., et al. Mutations in the TGFbeta binding-protein-like domain 5 of FBN1 are responsible for acromicric and geleophysic dysplasias // Am. J. Hum. Genet. 2011. Vol. 89. P. 7–14. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.05.012
  2. Spranger J.W., Brill P., Hall C., et al. Bone dysplasias: an atlas of genetic disorders of skeletal development. 4th ed. USA: Oxford University Press, 2018. doi: 10.1093/med/9780190626655.001.0001
  3. Spranger J.W., Gilbert E.F., Tuffli G.A., et al. Geleophysic dwarfismea “focal” mucopolysaccharidosis? // Lancet. 1971. Vol. 2. P. 97–98. doi: 10.1016/s0140-6736(71)92073-3
  4. Maroteaux P., Stanescu R., Stanescu V., et al. Acromicric dysplasia // Am. J. Med. Genet. 1986. Vol. 24. P. 447–459. doi: 10.1002/ajmg.1320240307
  5. Scott A., Yeung S., Dickinson D.F., et al. Natural history of cardiac involvement in geleophysic dysplasia // Am. J. Med. Genet. A. 2005. Vol. 132A. P. 320–323. doi: 10.1002/ajmg.a.30450
  6. Faivre L., Le Merrer M., Baumann C., et al. Acromicric dysplasia: long term outcome and evidence of autosomal dominant inheritance // J. Med. Genet. 2001. Vol. 38. P. 745–749. doi: 10.1136/jmg.38.11.745
  7. Marzin P., Cormier-Daire V. Geleophysic dysplasia. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 1993. [дата обращения 4.12.2018]. Доступ по ссылке: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11168/
  8. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17. No. 5. P. 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  9. Mortier G.R., Cohn D.H., Cormier-Daire V., et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision // Am. J. Med. Genet. A. 2019. Vol. 179. No. 12. P. 2393–2419. doi: 10.1002/ajmg.a.61366
  10. Lipson A.H., Kan A.E., Kozlowski K., et al. Geleophysic dysplasia–acromicric dysplasia with evidence of glycoprotein storage // Am. J. Med. Genet. Suppl. 1987. Vol. 3. P. 181–189. doi: 10.1002/ajmg.1320280522
  11. Wraith J.E., Bankier A., Chow C.W., et al. Geleophysic dysplasia // Am. J. Med. Genet. 1990. Vol. 35. No. 2. P. 153–156. doi: 10.1002/ajmg.1320350202
  12. Shohat M., Gruber H.E., Pagon R.A., et al. Geleophysic dysplasia: a storage disorder affecting the skin, bone, liver, heart, and trachea // J. Pediatr. 1990. Vol. 117. No. 2. Pt. 1. P. 227–232. doi: 10.1016/s0022-3476(05)80534-7
  13. Marzin P., Thierry B., Dancasius A., et al. Geleophysic and acromicric dysplasias: natural history, genotype–phenotype correlations, and management guidelines from 38 cases // Genet. Med. 2021. Vol. 23. No. 2. P. 331–340. doi: 10.1038/s41436-020-00994-x
  14. Klein C., Le Goff C., Topouchian V., et al. Orthopedics management of acromicric dysplasia: follow up of nine patients // Am. J. Med. Genet. 2014. Vol. 164A. No. 2. P. 331–337. doi: 10.1002/ajmg.a.36139
  15. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M., et al. Human gene mutation database (HGMD) // Hum. Mutat. 2003. Vol. 21. No. 6. P. 577–581. doi: 10.1002/humu.10212
  16. Godwin A.R.F., Singh M., Lockhart-Cairns M.P., et al. The role of fibrillin and microfibril binding proteins in elastin and elastic fibre assembly // Matrix. Biol. 2019. Vol. 84. P. 17–30. doi: 10.1016/j.matbio.2019.06.006
  17. Sun C., Xu D., Pei Z., et al. Separation in genetic pathogenesis of mutations in FBN1-TB5 region between autosomal dominant acromelic dysplasia and Marfan syndrome // Birth Defects Res. 2020. Vol. 112. No. 20. P. 1834–1842. doi: 10.1002/bdr2.1814
  18. Jensen S.A., Iqbal S., Bulsiewicz A., et al. A microfibril assembly assay identifies different mechanisms of dominance underlying Marfan syndrome, stiff skin syndrome and acromelic dysplasias // Hum. Mol. Genet. 2015. Vol. 24. No. 15. P. 4454–4463. doi: 10.1093/hmg/ddv181
  19. Hasegawa K., Numakura C., Tanaka H., et al. Three cases of Japanese acromicric/geleophysic dysplasia with FBN1 mutations: a comparison of clinical and radiological features // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 30. No. 1. P. 117–121. doi: 10.1515/jpem-2016-0258
  20. Cheng S.W., Luk H.M., Chu Y.W.Y., et al. A report of three families with FBN1-related acromelic dysplasias and review of literature for genotype-phenotype correlation in geleophysic dysplasia // Eur. J. Med. Genet. 2018. Vol. 61. No. 4. P. 219–224. doi: 10.1016/j.ejmg.2017.11.018
  21. Maddirevula S., Alsahli S., Alhabeeb L., et al. Expanding the phenome and variome of skeletal dysplasia // Genet. Med. 2018. Vol. 20. No. 12. P. 1609–1616. doi: 10.1038/gim.2018.50
  22. Moey L.H., Flaherty M., Zankl A. Optic disc swelling in acromicric and geleophysic dysplasia // Am. J. Med. Genet. A. 2019. Vol. 179. No. 9. P. 1898–1901. doi: 10.1002/ajmg.a.61268

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Пробанд 1, девочка, 10 мес.: а — внешний вид пациента (диспропорциональный нанизм, укорочение конечностей, брахидактилия, сгибательные контрактуры пальцев кисти, лицевой дизморфизм); б — рентгенограмма тазобедренных суставов в прямой проекции (увеличение шеечно-диафизарных углов, ацетабулярного индекса, гипоплазия ядер оссификации головок бедренных костей); в — рентгенограмма позвоночника в боковой проекции (овоидная форма тел грудных позвонков без отклонений оси)

Скачать (156KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Пробанд 2, девочка, 3 года: а — внешний вид пациента (диспропорциональный нанизм, короткие конечности, брахидактилия, сгибательные контрактуры межфаланговых суставов кистей, особенности лицевого фенотипа); б — рентгенограмма тазобедренных суставов в прямой проекции [увеличение шеечно-диафизарного угла (отмечено белыми линиями), ацетабулярного индекса (отмечено черными линиями), «клювовидная» форма медиальных отделов проксимального эпифиза бедренных костей (отмечена белыми стрелками)]; в — рентгенограмма кисти [короткие основные фаланги пальцев (обведены черной линией), короткие и широкие средние, гипопластичные дистальные фаланги пальцев (обведены белой линией), медиальная «выемка» основания V (отмечена черной стрелкой) и латеральная — II пястной кости (отмечена белой стрелкой)]

Скачать (173KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Пробанд 3, девочка, 7 лет: а — внешний вид пациента (низкорослость, псевдомышечное телосложение, короткие конечности, брахидактилия, контрактуры суставов кистей, особенности лицевого фенотипа); б — рентгенограмма тазобедренных суставов в прямой проекции [увеличение шеечно-диафизарного угла, ацетабулярного индекса, уменьшение степени костного покрытия головок бедренных костей (отмечено черными стрелками), изменение формы проксимального эпифиза бедренных костей с «клювовидной» формой медиальных отделов (отмечено белыми стрелками)]; в — рентгенограмма позвоночника в боковой проекции (овоидная форма тел позвонков и незначительное усиление поясничного лордоза); г — рентгенограмма кисти в прямой проекции [короткие и широкие фаланги пальцев (отмечено белыми стрелками), медиальная «выемка» основания V пястной кости (отмечено черной стрелкой)]

Скачать (237KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Доменная структура белка (вверху) и аминокислотная последовательность домена, подобного трансформирующему фактору роста-â, с обозначенными аминокислотными заменами у больных (внизу)

Скачать (303KB)
Метаданные

© Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Нагорнова Т.С., Муртазина А.Ф., Дадали Е.Л., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».