Роль сочетаний полиморфных вариантов генов цитокинов в детерминировании болезни Легга – Кальве – Пертеса у детей

Обложка
  • Авторы: Шабалдин Н.А.1,2, Шабалдин А.В.1,3, Апалько С.В.4, Цепокина А.В.3, Ровда Ю.И.4
  • Учреждения:
    1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    2. Государственное автономное учреждение здравоохранения «Кузбасская областная детская клиническая больница»
    3. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
    4. Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района»
  • Выпуск: Том 8, № 4 (2020)
  • Страницы: 395-406
  • Раздел: Оригинальные исследования
  • URL: https://ogarev-online.ru/turner/article/view/34927
  • DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS34927
  • ID: 34927

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Болезнь Легга – Кальве – Пертеса характеризуется идиопатическим остеонекрозом головки бедренной кости. Ранние стадии болезни связаны с развитием синовита тазобедренного сустава, ассоциированного с гиперпродукцией факторов, индуцированных гипоксией, а также интерлейкина 6. Показаны ассоциации отдельных полиморфных вариантов генов цитокинов с болезнью Легга – Кальве – Пертеса. Предполагают, что нарушения в цитокиновом регуляторном каскаде являются важным звеном патогенеза воспаления в синовии на ранних стадиях болезни Легга – Кальве – Пертеса. Соответственно детерминирование этого процесса будет ассоциировано с определенным сочетанием полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Цель — изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов с болезнью Легга – Кальве – Пертеса.

Материалы и методы. Исследование выполнено в формате «случай – контроль». Основная группа была представлена 26 детьми с болезнью Легга – Кальве – Пертеса, контрольная группа — 40 здоровыми детьми (возраст детей основной и контрольной групп — 3–11 лет). Генотипирование IL10 (rs1800896), IL13 (rs20541), IL18 (rs187238), IL18 (rs5744292), IL1a (rs1800587), IL1RA (POL_GF_58), IL1Ra (rs4251961), IL1B (rs16944), IL1B (rs1143634), IL4 (POL_GF_59), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800796), IL6 (rs1800795), INFγ (rs2430561), TGFβ (rs1800469), TNF (rs1800629) выполнено методом полимеразной ценой реакции с использованием зондов TaqMan к соответствующим полиморфным вариантам генов производства Thermo Fisher Scientific (США) на амплификаторе ViiATM 7 RealTime PCR System (Life Technologies, США). Статистическая обработка результатов проведена при помощи программы SNPstats и Multifactor Dimensionality Reduction.

Результаты. Выявлено три отдельных потенцирующих болезнь Легга – Кальве – Пертеса генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов: IL10 (rs1800896; T>C)*T/C (ОШ 6,50), IL4 (POL_GF_49, VNTR, Intron4)*2R/2R (ОШ 12,32) и IL6 (rs1800796; G>C)*G/C (ОШ 4,08). Выраженным синергизмом в отношении детерминирования болезни Легга – Кальве – Пертеса обладали два полиморфных варианта IL4 (POL_GF_49, VNTR, Intron4 и rs2243250; C>T). Умеренный синергизм в отношении детерминирования болезни Легга – Кальве – Пертеса демонстрировало межгенное взаимодействие IL6 (rs1800796, G>C) и TNFα (rs1800629, G>A). Умеренный антагонизм между болезнью Легга – Кальве – Пертеса и межгенными взаимодействиями установлен для полиморфных вариантов генов IL18 (rs5744292, T>C) и TGFβ (rs1800469, A>G).

Заключение. Таким образом, патогенез синовита и последующего остеонекроза при болезни Легга – Кальве – Пертеса ассоциирован с сочетанием полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также ДНК-вариантов гена проаллергического IL4.

Об авторах

Никита Андреевич Шабалдин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное автономное учреждение здравоохранения «Кузбасская областная детская клиническая больница»

Автор, ответственный за переписку.
Email: Shabaldin.nk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8628-5649

канд. мед. наук, доцент кафедры детских хирургических болезней

Россия, Кемерово

Андрей Владимирович Шабалдин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Email: weit2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8785-7896

д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры микробиологии, иммунологии и вирусологии

Россия, Кемерово

Светлана Вячеславовна Апалько

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района»

Email: svetlana.apalko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3853-4185

канд. биол. наук, начальник сектора биобанкирования и трансляционной медицины

Россия, Санкт-Петербург

Анна Викторовна Цепокина

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Email: cepoav1991@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-8732

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины

Россия, Кемерово

Юрий Иванович Ровда

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района»

Email: y.i.rovda@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8310-5868

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры педиатрии и неонатологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Srzentic S, Spasovski V, Spasovski D, et al. Association of gene variants in TLR4 and IL-6 genes with Perthes disease. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. 2014;142(7-8):450-456. https://doi.org/ 10.2298/sarh1408450s.
  2. Тепленький М.П., Чепелева М.В., Кузнецова Е.И. Болезнь Пертеса: иммунологические аспекты // Клиническая лабораторная диагностика. – 2020. – Т. 65. – № 4. – С. 239–243. [Teplen’kiy MP, Chepeleva MV, Kuznetsova EI. Perthes Disease: Immunological Aspects. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2020;65(4):239-243. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-4-239-243.
  3. van Wijnen A, Adapala NS, Kim HKW. Comprehensive genome-wide transcriptomic analysis of immature articular cartilage following ischemic osteonecrosis of the femoral head in piglets. PLOS One. 2016;11(4):e0153174. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153174.
  4. Kim KM, Wagle S, Moon YJ, et al. Interferon β protects against avascular osteonecrosis through interleukin 6 inhibition and silent information regulator transcript-1 upregulation. Oncotarget. 2017;9(3):3562-3575. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23337.
  5. Adapala NS, Yamaguchi R, Phipps M, et al. Necrotic bone stimulates proinflammatory responses in macrophages through the activation of Toll-like receptor 4. Am J Pathol. 2016;186(11):2987-2999. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.06.024.
  6. Azarpira MR, Ghilian MM, Sobhan MR, et al. Association of eNOS 27-bp VNTR, 894G>T and 786T>C polymorphisms with susceptibility to Legg-Calve-Perthes disease in Iranian children. J Orthop. 2019;16(2):137-140. https://doi.org/10.1016/j.jor.2019. 02.024.
  7. Azarpira MR, Ghilian MM, Sobhan MR, et al. Association of MTHFR and TNF-alpha genes polymorphisms with susceptibility to Legg-Calve-Perthes disease in Iranian children: A case-control study. J Orthop. 2018;15(4):984-987. https://doi.org/10.1016/j.jor.2018. 08.042.
  8. Yamaguchi R, Kamiya N, Adapala NS, et al. HIF-1-dependent IL-6 activation in articular chondrocytes initiating synovitis in femoral head ischemic osteonecrosis. J Bone Joint Surg Am. 2016;98(13):1122-1131. https://doi.org/10.2106/JBJS.15.01209.
  9. Kim HK. Pathophysiology and new strategies for the treatment of Legg-Calve-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am. 2012;94(7):659-669. https://doi.org/10.2106/JBJS.J.01834.
  10. Kim HK, Morgan-Bagley S, Kostenuik P. RANKL inhibition: A novel strategy to decrease femoral head deformity after ischemic osteonecrosis. J Bone Miner Res. 2006;21(12):1946-1954. https://doi.org/10.1359/jbmr.060905.
  11. Kuroyanagi G, Adapala NS, Yamaguchi R, et al. Interleukin-6 deletion stimulates revascularization and new bone formation following ischemic osteonecrosis in a murine model. Bone. 2018;116:221-231. https://doi.org/10.1016/j.bone.2018.08.011.
  12. Wang AH, Lam WJ, Han DY, et al. The effect of IL-10 genetic variation and interleukin 10 serum levels on Crohn’s disease susceptibility in a New Zealand population. Hum Immunol. 2011;72(5):431-435. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2011.02.014.
  13. Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann TR, et al. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol. 1991;147(11):3815-3822.
  14. Fernandes MT, Fernandes KB, Marquez AS, et al. Association of interleukin-6 gene polymorphism (rs1800796) with severity and functional status of osteoarthritis in elderly individuals. Cytokine. 2015;75(2):316-320. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2015.07.020.
  15. Akbarian-Bafghi MJ, Dastgheib SA, Morovati-Sharifabad M, et al. Association of IL-6 -174G > C and -572G > C polymorphisms with risk of Legg-Calve-Perthes disease in Iranian children. Fetal Pediatr Pathol. 2019:1-8. https://doi.org/10.1080/15513815.2019.1693671.
  16. Amr K, El-Awady R, Raslan H. Assessment of the -174G/C (rs1800795) and -572G/C (rs1800796) interleukin 6 gene polymorphisms in Egyptian patients with rheumatoid arthritis. Open Access Maced J Med Sci. 2016;4(4):574-577. https://doi.org/10.3889/oamjms.2016.110.
  17. Li J, Lin LH, Wang J, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 pathway genetics affect disease susceptibility, serum immunoglobulin E levels, and gene expression in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113(2):173-179 e171. https://doi.org/10.1016/j.anai. 2014.05.004.
  18. Liu S, Li T, Liu J. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma. Cytokine. 2012;59(2):364-369. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.05.006.
  19. Al-Eitan LN, Rababa’h DM, Alghamdi MA, Khasawneh RH. The influence of an IL-4 variable number tandem repeat (VNTR) polymorphism on breast cancer susceptibility. Pharmgenomics Pers Med. 2019;12:201-207. https://doi.org/10.2147/PGPM.S220571.
  20. Dziedziejko V, Kurzawski M, Paczkowska E, et al. The impact of IL18 gene polymorphisms on mRNA levels and interleukin-18 release by peripheral blood mononuclear cells. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012;66: 409-414. https://doi.org/10.5604/17322693.1000980.
  21. Harsanyi S, Zamborsky R, Krajciova L, et al. Developmental dysplasia of the hip: A review of etiopathogenesis, risk factors, and genetic aspects. Medicina (Kaunas). 2020;56(4). https://doi.org/10.3390/medicina56040153.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Диаграмма (а) и схема (б) Фрюхтермана – Рейнгольда для межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов с помощью Multifactor Dimensionality Reduction. Направленность взаимодействий между генами-кандидатами при формировании фенотипа обозначена линиями разного цвета: красного — выраженный синергизм, оранжевого — умеренный синергизм, синего — выраженный антагонизм, зеленого — умеренный антагонизм, светло-коричневого — аддитивное взаимодействие. Сила и направленность взаимодействий представлены в процентах энтропии

Скачать (428KB)
Метаданные
3. Fruchterman-Reingold的图（a）和图（b）通过多因素维数降低来研究细胞因子基因多态性变异的基因间相互作用。候选基因在表现型形成中的相互作用方向用不同颜色的线条表示：红显增效、橙显中等增效、蓝显拮抗、绿显中等拮抗、浅棕色加性相互作用。相互作用的强度和方向以熵的百分比表示

Скачать (426KB)
Метаданные

© Шабалдин Н.А., Шабалдин А.В., Апалько С.В., Цепокина А.В., Ровда Ю.И., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».