Наследственный ангиоотек: современные подходы к моделированию, диагностике и терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Наследственный ангиоотек — редкая, но потенциально угрожающая жизни патология, характеризующаяся эпизодическими отеками, обусловленными избыточной продукцией брадикинина.

В обзоре описаны основные механизмы патогенеза, а также проанализированы ключевые различия между типами наследственного ангиоотека с дефицитом С1-ингибитора (I и II типы) и его нормальным уровнем. Обобщены и систематизированы основные биомаркеры, имеющие диагностическое значение при наследственном ангиоотеке, включая уровень и функциональную активность С1-ингибитора, концентрацию компонентов системы комплемента (C4, C1r, C1s), а также молекулярно-генетические маркеры, позволяющие определить тип заболевания. Представлены современные терапевтические стратегии, направленные на быстрое купирование острых приступов с использованием препаратов, стабилизирующих калликреин-кининовую систему, а также профилактические подходы, снижающие частоту, тяжесть и продолжительность рецидивов. Важная часть обзора — анализ существующих in vitro и in vivo моделей наследственного ангиоотека, включая клеточные системы и трансгенные животные модели, используемые для доклинической оценки эффективности и безопасности новых терапевтических агентов, углубляющие понимание молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе заболевания.

Представленные результаты подчеркивают важность интеграции фундаментальных и прикладных исследований для разработки персонализированных подходов к управлению наследственным ангиоотеком и улучшения прогноза для пациентов.

Об авторах

Вероника Анатольевна Паршина

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Центр «Генетическое репрограммирование и генная терапия» Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. академика Ю.М. Лопухина ФМБА России

Автор, ответственный за переписку.
Email: parshina.nicka@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-7678-2489
SPIN-код: 1883-8361
Россия, Москва; Москва

Олеся Олеговна Колоскова

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: oo.koloskova@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0003-3949-8582
SPIN-код: 1493-1160

канд. биол. наук

Россия, Москва

Мария Викторовна Ходжава

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Центр «Генетическое репрограммирование и генная терапия» Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. академика Ю.М. Лопухина ФМБА России

Email: mchernobaeva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-5140-1554
SPIN-код: 3046-8033

канд. фарм. наук

Россия, Москва; Москва

Елена Александровна Латышева

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: ealat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1606-205X
SPIN-код: 2063-7973

д-р мед. наук

Россия, Москва

Надежда Николаевна Шершакова

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Центр «Генетическое репрограммирование и генная терапия» Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. академика Ю.М. Лопухина ФМБА России

Email: nn.shershakova@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0001-6444-6499
SPIN-код: 7555-5925

д-р биол. наук

Россия, Москва; Москва

Муса Рахимович Хаитов

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Центр «Генетическое репрограммирование и генная терапия» Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. академика Ю.М. Лопухина ФМБА России; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: mr.khaitov@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0003-4961-9640
SPIN-код: 3199-9803

д-р мед. наук, профессор, академик РАН

Россия, Москва; Москва; Москва

Список литературы

  1. Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359(10):1027–1036. doi: 10.1056/NEJMcp0803977
  2. Ritter AMV, Silva S, de Paula R, et al. A real-world study of hereditary angioedema patients due to C1 inhibitor deficiency treated with danazol in the Brazilian Public Health System. Front Med. 2024;11:1343547. doi: 10.3389/fmed.2024.1343547 EDN: IZJJGN
  3. Santacroce R, D’Andrea G, Maffione AB, et al. The genetics of hereditary angioedema: a review. J Clin Med. 2021;10(9):2023. doi: 10.3390/jcm10092023 EDN: WUSGVC
  4. The US Hereditary Angioedema Association. Available from: https://www.haea.org/pages/p/what_is_hae
  5. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Наследственный ангиоотек. Клинические рекомендации. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/267_2
  6. Ghazi A, Grant JA. Hereditary angioedema: epidemiology, management, and role of icatibant. Biologics. 2013;7:103–113. doi: 10.2147/BTT.S27566
  7. Tutunaru CV, Ică OM, Mitroi GG, et al. Unveiling the complexities of hereditary angioedema. Biomolecules. 2024;14(10):1298. doi: 10.3390/biom14101298 EDN: MVOSRY
  8. Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet. 2012;379(9814):474–481. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60935-5
  9. Sinnathamby ES, Issa PP, Roberts L, et al. Hereditary angioedema: diagnosis, clinical implications, and pathophysiology. Adv Ther. 2023;40(3):814–827. doi: 10.1007/s12325-022-02401-0 EDN: RKZMPM
  10. Bork K, Aygören-Pürsün E, Bas M, et al. Guideline: hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo J Int. 2019;28(1):16–29. doi: 10.1007/s40629-018-0088-5 EDN: HZCBIR
  11. Germenis AE, Speletas M. Genetics of hereditary angioedema revisited. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(2):170–182. doi: 10.1007/s12016–016–8543-x EDN: KUOZTQ
  12. Gooptu B, Lomas DA. Conformational pathology of the serpins: themes, variations, and therapeutic strategies. Annu Rev Biochem. 2009;78:147–176. doi: 10.1146/annurev.biochem.78.082107.133320 EDN: LNSLPB
  13. Guryanova I. Congenital angioedema: molecular basis of formation, mechanisms of development, features of clinical manifestations, pathogenetic therapy. Laboratory Diagnostics. Eastern Europe. 2021;10(4). (In Russ.) doi: 10.34883/PI.2021.10.4.011 EDN: CERWMH
  14. Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema — the 2021 revision and update. Allergy. 2022;77(7):1961–1990. doi: 10.1111/all.15214 EDN: FOPZTW
  15. Lacuesta G, Betschel SD, Tsai E, Kim H. Angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2024;20(Suppl 3):65. doi: 10.1186/s13223-024-00934-3 EDN: FEFCSI
  16. Bors A, Csuka D, Varga L, et al. Less severe clinical manifestations in patients with hereditary angioedema with missense C1INH gene mutations. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1708–1711. doi: 10.1016/j.jaci.2012.11.015
  17. Simonovic I, Patston, PA. The native metastable fold of C1-inhibitor is stabilized by disulfide bonds. Biochim Biophys Acta. 2000;1481(1):97–102. doi: 10.1016/S0167-4838(00)00115-1 EDN: AICXRJ
  18. Verpy E, Couture-Tosi E, Eldering E, et al. Crucial residues in the carboxy-terminal end of C1 inhibitor revealed by pathogenic mutants impaired in secretion or function. J Clin Invest. 1995;95(1):350–359. doi: 10.1172/jci117663
  19. Vatsiou S, Zamanakou M, Loules G, et al. A novel deep intronic SERPING1 variant as a cause of hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergol Int. 2020;69(3):443–449. doi: 10.1016/j.alit.2019.12.009 EDN: KUZMZM
  20. Hujová P, Souček P, Grodecká L, et al. Deep intronic mutation in SERPING1 caused hereditary angioedema through pseudoexon activation. J Clin Immunol. 2020;40(3):435–446. doi: 10.1007/s10875-020-00753-2 EDN: OGXHKI
  21. Banday AZ, Kaur A, Jindal AK, et al. An update on the genetics and pathogenesis of hereditary angioedema. Genes Dis. 2019;7(1):75–83. doi: 10.1016/j.gendis.2019.07.002 EDN: KUQLJU
  22. Chen LM, Chung P, Chao S, et al. Differential regulation of kininogen gene expression by estrogen and progesterone in vivo. Biochim Biophys Acta. 1992;1131(2):145–151. doi: 10.1016/0167-4781(92)90069-c
  23. Madeddu P, Emanueli C, Song Q, et al. Regulation of bradykinin B2-receptor expression by oestrogen. Br J Pharmacol. 1997;121(8):1763–1769. doi: 10.1038/sj.bjp.0701255
  24. Zhang Y, Tortorici MA, Pawaskar D, et al. Exposure-response model of subcutaneous C1-inhibitor concentrate to estimate the risk of attacks in patients with hereditary angioedema. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018;7(3): 158–165. doi: 10.1002/psp4.12271
  25. Dewald G, Bork K. Missense mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2006;343(4):1286–1289. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.03.092
  26. Bork K, Gül D, Hardt J, Dewald G. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical symptoms and course. Am J Med. 2007;120(11):987–992. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.08.021
  27. Bork K, Wulff K, Steinmüller-Magin L, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy. 2018;73(2):442–450. doi: 10.1111/all.13270 EDN: YCXAOD
  28. Dewald G. A missense mutation in the plasminogen gene, within the plasminogen kringle 3 domain, in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2018;498(1):193–198. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.12.060
  29. Bafunno V, Firinu D, D’Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1009–1017. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.020
  30. D’Apolito M, Santacroce R, Colia AL, et al. Angiopoietin-1 haploinsufficiency affects the endothelial barrier and causes hereditary angioedema. Clin Exp Allergy. 2019;49(5):626–635. doi: 10.1111/cea.13349
  31. Cagini N, Lopez Veronez C, Franca Azevedo B, et al. In silico analysis of alterations in ANGPT1 gene supports a new pathway responsible to mediate hereditary angioedema in Brazilian patients with no mutations in SERPING1 and F12 genes. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):AB46. doi: 10.1016/j.jaci.2017.12.150
  32. Bork K, Wulff K, Rossmann H, et al. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N-terminal cleavage site of bradykinin. Allergy. 2019;74(12):2479–2481. doi: 10.1111/all.13869
  33. Ariano A, D’Apolito M, Bova M, et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy. 2020; 75(11):2989–2992. doi: 10.1111/all.14454 EDN: PJRHIB
  34. Bork K, Wulff K, Möhl BS, et al. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(4):1041–1048. doi: 10.1016/j.jaci.2021.01.011 EDN: AMMMOR
  35. D’Apolito M, Santacroce R, Vazquez DO, et al. DAB2IP associates with hereditary angioedema: insights into the role of VEGF signaling in HAE pathophysiology. J Allergy Clin Immunol. 2024;154(3):698–706. doi: 10.1016/j.jaci.2024.05.017 EDN: FCOXFK
  36. Vincent D, Parsopoulou F, Martin L, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor associated with carboxypeptidase N deficiency. J Allergy Clin Immunol Glob. 2024;3(2):100223. doi: 10.1016/j.jacig.2024.100223 EDN: OTAVGB
  37. Porebski G, Kwitniewski M, Reshef A. Biomarkers in hereditary angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;60(3):404–415. doi: 10.1007/s12016-021-08845-6 EDN: NOMJCU
  38. Csuka D, Füst G, Farkas H, Varga L. Parameters of the classical complement pathway predict disease severity in hereditary angioedema. Clin Immunol. 2011;139(1):85–93. doi: 10.1016/j.clim.2011.01.003
  39. Germenis AE, Cicardi M. Driving towards precision medicine for angioedema without wheals. J Autoimmun. 2019;104:102312. doi: 10.1016/j.jaut.2019.102312
  40. Betschel S, Badiou J, Binkley K, et al. Correction to: The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy Asthma Clin Immunol. 2020;16:33. doi: 10.1186/s13223-020-00430-4
  41. Veronez CL, Aabom A, Martin RP, et al. Genetic variation of kallikrein-kinin system and related genes in patients with hereditary angioedema. Front Med. 2019;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028
  42. Cugno M, Zanichelli A, Bellatorre AG, et al. Plasma biomarkers of acute attacks in patients with angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergy. 2009; 64(2):254–257. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01859.x
  43. Bova M, Suffritti C, Bafunno V, et al. Impaired control of the contact system in hereditary angioedema with normal C1-inhibitor. Allergy. 2020;75(6):1394–1403. doi: 10.1111/all.14160 EDN: HZGTHY
  44. Salemi M, Mandalà V, Muggeo V, et al. Growth factors and IL-17 in hereditary angioedema. Clin Exp Med. 2016;16(2):213–218. doi: 10.1007/s10238-015-0340-y EDN: OKRMRP
  45. Anderson J, Soteres D, Mellor J, et al. Physician- and patient-reported outcomes by hereditary angioedema type: Data from a real-world study. Allergy Asthma Proc. 2024;45(4):247–254. doi: 10.2500/aap.2024.45.240021 EDN: DGJIPK
  46. Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema — the 2021 revision and update. Allergy. 2022;77(7):1961–1990. doi: 10.1111/all.15214 EDN: FOPZTW
  47. Ionis announces FDA acceptance of New Drug Application for donidalorsen for prophylactic treatment of HAE. Available from: https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-fda-acceptance-new-drug-application-donidalorsen
  48. Pharmaceutical technology. Available from: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fda-kalvistas-ekterly-hereditary-angioedema/
  49. Marceau F, Bachelard H, Charest-Morin X, et al. In vitro modeling of bradykinin-mediated angioedema states. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(9):201. doi: 10.3390/ph13090201 EDN: COWUSH
  50. Haslund D, Ryø LB, Seidelin Majidi S, et al. Dominant-negative SERPING1 variants cause intracellular retention of C1 inhibitor in hereditary angioedema. J Clin Invest. 2019;129(1):388–405. doi: 10.1172/JCI98869
  51. Jin G, Kawsar HI, Hirsch SA, et al. An antimicrobial peptide regulates tumor-associated macrophage trafficking via the chemokine receptor CCR2, a model for tumorigenesis. PloS One. 2010;5(6):e10993. doi: 10.1371/journal.pone.0010993 EDN: NYLEZR
  52. Ravi M, Paramesh V, Kaviya SR, et al. 3D cell culture systems: advantages and applications. J Cell Physiol. 2015;230(1):16–26. doi: 10.1002/jcp.24683
  53. Dembélé P, Garnier O, Martin DK, Vilgrain I. Microtumor spheroids provide a model for studying molecules involved in vascular organization: an illustrative study for VE-cadherin. Anticancer Res. 2022;42(10):4689–4700. doi: 10.21873/anticanres.15973 EDN: HBNEEE
  54. Paloschi V, Sabater-Lleal M, Middelkamp H, et al. Organ-on-a-chip technology: a novel approach to investigate cardiovascular diseases. Cardiovasc Res. 2021;117(14):2742–2754. doi: 10.1093/cvr/cvab088 EDN: HEKKCF
  55. Lim J, Fang HW, Bupphathong S, PC, Yeh CE, Huang W, et al. The edifice of vasculature-on-chips: a focused review on the key elements and assembly of angiogenesis models. ACS Biomater Sci Eng. 2024;10(6):3548–3567. doi: 10.1021/acsbiomaterials.3c01978 EDN: FLOGSA
  56. Radermacher C, Rohde A, Kucikas V, et al. Various hydrogel types as a potential in vitro angiogenesis model. Gels. 2024;10(12):820. doi: 10.3390/gels10120820 EDN: KZRAKT
  57. Han ED, MacFarlane RC, Mulligan AN, et al. Increased vascular permeability in C1 inhibitor-deficient mice mediated by the bradykinin type 2 receptor. J Clin Invest. 2002;109(8):1057–1063. doi: 10.1172/JCI14211
  58. Bupp S, Whittaker M, Lehtimaki M, et al. A novel murine in vivo model for acute hereditary angioedema attacks. Sci Rep. 2021;11(1):15924. doi: 10.1038/s41598-021-95125-0 EDN: ZYJJQX
  59. Qiu T, Chiuchiolo MJ, Whaley AS, et al. Gene therapy for C1 esterase inhibitor deficiency in a Murine model of hereditary angioedema. Allergy. 2019;74(6): 1081–1089. doi: 10.1111/all.13582
  60. Kokoye Y, Ivanov I, Cheng Q, et al. A comparison of the effects of factor XII deficiency and prekallikrein deficiency on thrombus formation. Thromb Res. 2016;140:118–124. doi: 10.1016/j.thromres.2016.02.020 EDN: WSLBIJ

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ИД "АБВ-пресс", 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).