Определение эндотипов атопического дерматита на основании молекулярно-генетического исследования местного иммунного ответа


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. В основе развития атопического дерматита (АтД) лежат генетическая предрасположенность, гиперчувствительность к аллергенам, дисбаланс Th1- и Th2-лимфоцитов, усиление дегрануляции тучных клеток и антигенпрезентирующей активности клеток Лангерганса, а также нарушение функции эпидермального барьера. В последнее время активно изучаются генотипы, фенотипы и эндотипы АтД, а также биомаркеры, которые позволяют объективно оценивать эффективность существующих методов терапии, а также разрабатывать персонифицированные подходы к диагностике, лечению и прогнозу заболевания. Цель. Выделение эндотипов АтД на основании молекулярно-генетического исследования экспрессии генов цитокинов в коже больных АтД. Материалы и методы. Проведено одномоментное исследование «случай-контроль», в котором приняли участие 90 пациентов с АтД и 30 здоровых индивидуумов без признаков атопии. Материалом для исследования экспрессии генов цитокинов служили образцы кожных биоптатов, взятые методом пункционной биопсии. Уровень экспрессии генов определяли методом ПЦР в реальном времени с предварительным проведением реакции обратной транскрипции мРНК соответствующих генов (оборудование и реагенты производства НПФ «ДНК-Технология», Москва). Исследовали уровень транскриптов генов IL1B, IL2, IL2r, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL10, IL 12A, IL12B, IL15, IL17A, IL18, IL23, IL28, IL29, IFNy, TNF, TGFß, FOXP3. Результаты. На основании молекулярно-генетического исследования местного иммунного ответа и с использованием факторного анализа определены эндотипы АтД: эндотип с преобладанием Th1-типа иммунного ответа (3% пациентов); эндотип с преобладанием Тh2-типа иммунного ответа (3% пациентов); смешанный эндотип с повышением экспрессии IL2 (20% пациентов); смешанный эндотип со снижением экспресии IL10 (64% пациентов); смешанный эндотип с повышением экспрессии TGFß (9% пациентов). Установлены клинически значимые биомаркеры воспаления при АтД: уменьшение уровня экспрессии мРНК гена IL1B и увеличение уровня экспрессии мРНК генов IL2r, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL12B, IL23, IL29, IFNy, и TGFß в коже у больных АтД по сравнению со здоровыми индивидуумами. Заключение. Применение молекулярно-генетического метода оценки местного иммунного ответа на основании изучения показателей экспрессии генов цитокинов в органе-мишени коже позволяет выявить наиболее значимые биомаркеры, характеризующие различные эндотипы заболевания, и определить тип иммунного ответа у конкретного пациента.

Об авторах

Ольга Гурьевна Елисютина

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

в.н.с. отделения аллергии и иммунопатологии кожи г. Москва

Маргарита Николаевна Болдырева

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

в.н.с. отдела иммуногенетики г. Москва

Ольга Юрьевна Реброва

РНИМУ им. Н.И. Пирогова; Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»

Елена Сергеевна Феденко

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

зав. отделением аллергии и иммунопатологии кожи г. Москва

Список литературы

  1. Asher MI, Montefort S., Bjorksten B., Lai CK, Stragan DP, Weiland SK et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368:733-743.
  2. Намазова-Баранова ЛС, Баранов АА, Кубанова АА, Ильина НИ, Курбачёва ОМ, Вишнёва ЕА и соавт. Атопический дерматит у детей: современные клинические рекомендации по диагностике и терапии. Вопросы современной педиатрии. 20l6;(3):279-294
  3. Mortz CG, Andersen KE, Dellgren C., Barington T., Bindslev-Jensen C. Atopic dermatitis from adolescence to adulthood in the TOACS cohort: prevalence, persistence and comorbidities. Allergy. 20l5;70:836-845. DOI: l0.llll/ all.l26l9.
  4. Arkwright PD, Motala C., Subramanian H., Spergel J., Schneider LC, Wollenberg A. et al. Management of difficult-to treat atopic dermatitis. J. Allergy Clin Immunol in practice. 20l3;l:l42-l5l. DOI: l0.l0l6/j.jaip.20l2.09.002. Epub 20l2 Dec l4.
  5. Schneider L., Hanifin J., Boguniewicz M. et al. Study of the Atopic March: Development of Atopic Comorbidities. Pediatr Dermatol. 20l6;33:388-398. DOI: l0.llll/pde.l2867. Epub 20l6 Jun 7.
  6. Spergel JM. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 20l0;l05:99-l06.
  7. Eller E., Kjaer HF, Hest A., Andersen KE, Bindslev-Jensen C. Food allergy and food sensbiitization in early childhood: results from the DARC cohort. Allergy. 2009;64:l023-l027.
  8. Pónyai G., Hidvégi B., Németh I., Sas A., Temesvari E., Karpati S. Contact and aeroallergens in adulthood atopic dermatitis. J. Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:l346-l355. DOI: l0.llll/j.l468-3083.2008.02886.x. Epub 2008 Aug l.
  9. Grice EA, Segre JA. The skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 20ll;9:244-253. DOI: l0.l038/nrmicro2537.
  10. Kobayashi T., Glatz M., Horiuchi K., Kawasaki H., Akiyama H., Kaplan DH et al. Dysbiosis and Staphylococcus aureus colonization drives inflammation in atopic dermatitis. Immunity. 20l5;42:756-766. DOI: l0.l0l6/j.immuni.20l5.03.0l4.
  11. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J. Dermatol Sci. 20l3;70(l):3-ll. DOI: l0.l0l6/j. jdermsci.20l3.02.00l. Epub 20l3 Feb l5.
  12. Bieber Th. Atopic dermatitis 2.0: from the clinical phenotype to the molecular taxonomy and stratified medicine. Allergy. 20l2;67:l475-l482. DOI: l0.llll/all.l2049. Epub 20l2 Oct 29.
  13. Cabanillas B., Brehler AC, Novak N. Atopic dermatitis phenotypes and the need for personalized medicine. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 20l7;l7(4):309-3l5. DOI: l0.l097/ ACI.0000000000000376.
  14. Suarez-Farinas M., Dhingra N., Gittler J., Shemer A., Cardinale I., de Guzman Strong C. et al. Intrinsic atopic dermatitis shows similar TH2 and higher THl7 immune activation compared with extrinsic atopic dermatitis. J. Allergy Clin Immunol. 20l3;l32:36l-370. DOI: l0.l0l6/j.jaci.20l3.04.046. Epub 20l3 Jun l5.
  15. Thijs JL, de Bruin-Weller MS, Hijnen D. Current and Future Biomarkers in Atopic Dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am. 20l7;37(l):5l-6l. DOI: l0.l0l6/j.iac.20l6.08.008. Epub 20l6 Oct 28.
  16. Svenningsen S., Nair P. Asthma Endotypes and an Overview of Targeted Therapy for Asthma Front Med (Lausanne). 20l7;26(4):l58. DOI: l0.3389/fmed.20l7.00l58. eCollection 20l7.
  17. Tomassen P., Vandeplas G., Van Zele T., Cardell LO, Arebro J., Olze H. et al. Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J. Allergy Clin Immunol. 20l6;l37(5):l449-l456.e4. DOI: l0.l0l6/j. jaci.20l5.l2.l324. Epub 20l6 Mar 4.
  18. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, Feldman SR, Hanifin JM, Simpson EL et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section l. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J. Am Acad Dermatol. 20l4;70(2):338-35l. DOI: l0.l0l6/j.jaad.20l3.l0.0l0.
  19. Бурменская О.В. Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы. Автореф. дис. д-ра биол. наук: 03.03.03. М., 20l4:48
  20. Филимонова ТВ, Елисютина ОГ, Феденко ЕС, Ниязов ДД, Болдырева МН, Бурменская ОВ, Реброва О.Ю. Локальный и системный иммунный ответ у больных тяжелым атопическим дерматитом. Российский Аллергологический Журнал. 20ll;(5):l0-l5
  21. Nakagawa S., Aiba S., Tagami H. Decreased frequency of interferon-producing CD4+-cells in the peripheral blood of patients with atopic dermatitis. Exp Dermatol. l998;7:ll2-ll8.
  22. Herberth G., Heinrich J., Röder S., Figl A., Weiss M., Diez U. et al. Reduced IFN-gamma and enhanced IL-4-producing CD4+ cord blood T-cells are associated with a higher risk for atopic dermatitis during the first 2 yr of life. Pediatr Allergy Immunol. 20l0;2l:5-l3. DOI: l0.llll/j.l399-3038.2009.00890.x. Epub 2009 Jun 23.
  23. Li AG, Wang D., Feng XH, Wang XJ. Latent TGFbetal overexpression in keratinocytes results in a severe psoriasis-like skin disorder. EMBO J. 2004;23(8):l770-l78l. DOI: l0.l038/ sj.emboj.7600l83.
  24. Chatila TA. Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis. Trends Mol Med. 2004;l0:493-499. DOI: l0.l0l6/j.molmed.2004.08.004.
  25. Howell MD, Kim BE, Gao P., Grant AV, Boguniewicz M., DeBenedetto A. et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J. Allergy Clin Immunol. 2009;l24(3):7-l2. DOI: l0.l0l6/j.jaci.2009.07.0l2.
  26. Beck LA, Thaçi D., Hamilton JD, Graham NM, Bieber T., Rocklin R. et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N. Engl J. Med. 20l4;37l(2):l30-l39. DOI: l0.l056/NEJMoal3l4768.
  27. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, Bieber T, Blauvelt A, Papp K et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016;387(10013):40-52. DOI: 10.1016/ S0140-6736(15)00388-8.
  28. Lee J, Noh G, Lee S, Youn Y, Rhim J. Atopic dermatitis and cytokines: recent patents in immunoregulatory and therapeutic implications of cytokines in atopic dermatitis - part I: cytokines in atopic dermatitis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2012;6(3):222-247.
  29. Antùnez C, Torres MJ, Mayorga C, Corzo JL, Jurado A, Santamaria-Babi LF et al. Cytokine production, activation marker, and skin homing receptor in children with atopic dermatitis and bronchial asthma Pediatr Allergy Immunol. 2006;17(3):166-74. DOI: 0.1111/j.1399-3038.2006.00390.x.
  30. Sohn MH, Song JS, Kim KW, Kim ES, Kim KE, Lee JM. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis. J Pediatr. 2007;150(1):106-108. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.08.065.
  31. Miyagaki T, Sugaya M, Fujita H, Ohmatsu H, Kakinuma T, Kadono T et al. Eotaxins and CCR3 interaction regulates the Th2 environment of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 2010;130 (9):2304-2311. DOI: 10.1038/ jid.2010.128.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Фармарус Принт Медиа, 2018

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».