Том 18, № 2 (2021)
Оригинальные исследования
Наследственный ангиоотёк с мутацией в гене плазминогена: ретроспективное исследование когорты из 14 пациентов из России
Аннотация
ОБОСНОВАНИЕ. В 2018 году выделена новая форма наследственного ангиоотёка без дефицита С1-ингибитора ― наследственный ангиоотёк с мутацией в гене плазминогена. В мировой научной литературе описано небольшое число пациентов с этой формой заболевания, в связи с чем проведение новых исследований актуально.
ЦЕЛЬ ― выявить характерные социодемографические и клинические особенности пациентов с наследственным ангиоотёком с мутацией в гене плазминогена; оценить эффективность терапии; провести сравнительный анализ с группой пациентов с наследственным ангиоотёком I/II типа.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. В ретроспективное исследование включено 14 пациентов (1 мужчина и 13 женщин, средний возраст 51,64±13,55 года) с наследственным ангиоотёком с мутацией c.988A>G в гене плазминогена (p.Lys330Glu;K330E). Группу сравнения составили 194 пациента c наследственным ангиоотёком I/II типа (56 мужчин и 138 женщин, средний возраст 37,03±16,23 года).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Средний возраст дебюта заболевания у пациентов с наследственным ангиоотёком с мутацией в гене плазминогена ― 25,07±10,46 года, что значительно выше, чем у пациентов с наследственным ангиоотёком I/II типов ― 11,58±8,92 года (p <0,001). Периферические отёки зафиксированы у 21,4% пациентов с наследственным ангиоотёком с мутацией в гене плазминогена, абдоминальные атаки ― у 28,6%, что реже, чем у пациентов с наследственным ангиоотёком I/II типов (периферические отёки ― 97,4%, p <0,001; абдоминальные атаки ― 86,6%, p <0,001). Отёки области лица и шеи были у всех пациентов с наследственным ангиоотёком с мутацией в гене плазминогена (100%), в группе наследственного ангиоотёка I/II типов ― у 72,2% (р=0,023). У 85,7% пациентов с наследственным ангиоотёком с мутацией в гене плазминогена были отёки языка. Уменьшение интенсивности и длительности 28 из 29 атак в среднем на 71,4% отметили 4/5 пациентов, применявших икатибант (Фиразир); 3/4 пациентов на фоне терапии транексамовой кислотой отметили снижение частоты атак.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Дебют в зрелом возрасте, преобладание в клинической картине отёков лица и языка ― характерные особенности течения наследственного ангиоотёка с мутацией в гене плазминогена. Продемонстрирована эффективность транексамовой кислоты и икатибанта у наблюдаемой когорты пациентов.
5-19
Противовоспалительная активность противоаллергического препарата 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина сукцината (теоритин)
Аннотация
ОБОСНОВАНИЕ. Многие антагонисты Н1-рецепторов помимо противогистаминного действия подавляют аллергическое воспаление за счёт угнетения образования и секреции провоспалительных цитокинов. Новый противоаллергический препарат бензгидрилпиперазинилбутилметилксантина сукцинат (теоритин), имеющий сопоставимую с известными Н1-антигистаминными препаратами 2-го поколения противогистаминную активность, превосходит их по способности подавлять аллергическую воспалительную реакцию, что позволяет допустить наличие у этого препарата дополнительных противовоспалительных свойств, связанных с угнетением образования провоспалительных цитокинов.
ЦЕЛЬ ― определить в культуре клеток влияние теоритина на индуцированное высвобождение провоспалительных цитокинов ― интерлейкинов (ИЛ) 6, 8 и фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) ― в сравнении с действием обратного агониста Н1-рецепторов цетиризина и известного ингибитора воспаления глюкокортикоида дексаметазона.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Использовали клетки U937, подвергнутые дифференцировке в сторону макрофагоподобных клеток. Цитотоксичность использованных субстанций оценивали в метилтетразолиевом тесте в разные сроки инкубации (до 24 ч). Стимуляцию клеток осуществляли липополисахаридом (ЛПС). Тестируемые соединения (теоритин и цетиризин) испытывали в концентрациях от 0,001 до 100 мкМ, дексаметазона ― 10 мкМ при добавлении к клеткам за 1 ч до (профилактическое действие) или через 1 ч после (лечебное действие) внесения ЛПС. Определение ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα в надосадочных жидкостях проводили иммуноферментным методом.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Для цетиризина и теоритина показано отсутствие цитотоксического действия в пределах испытанных концентраций и временных интервалов. Дексаметазон подавлял образование ИЛ-6 и ФНОα до исходного уровня, а ИЛ-8 ― на 50–60% в обоих режимах введения. Теоритин приводил к достоверному, зависимому от концентрации снижению ЛПС-индуцированной продукции ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα, а в концентрации 100 мкМ действие теоритина было сравнимо с действием дексаметазона в концентрации 10 мкМ. Профилактическая схема испытаний теоритина была более эффективной в подавлении ЛПС-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов, чем лечебная. Описанное действие теоритина на ЛПС-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов превышало таковое у препарата сравнения цетиризина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Новое противоаллергическое средство теоритин помимо противогистаминного действия тормозит ЛПС-индуцированное образование провоспалительных цитокинов, что может иметь клиническое значение в подавлении аллергического воспаления.
20-31
Особенности грибкового спектра воздушной среды в Ростовской области по результатам аэропалинологического мониторинга 2019 года
Аннотация
ОБОСНОВАНИЕ. Последние десятилетия характеризуются эпидемическим ростом аллергических заболеваний, в этиологии которых наряду с прочими аллергенами значительная роль принадлежит грибковым. Споры ряда микромицетов содержатся в том числе в воздушной среде. Аэропалинологический мониторинг окружающей среды позволяет изучить состав аэроаллергенов, их динамику и роль в формировании аллергопатологии. Ростовская область имеет климатогеографические особенности, которые отражаются на качественном и количественном составе грибкового спектра воздушной среды.
ЦЕЛЬ ― изучить доминирующий состав и особенности спороношения преобладающего грибкового спектра воздушной среды в г. Ростове-на-Дону; исследовать динамику концентрации пыльцевых зёрен и спор наиболее часто встречаемых аскомицетов в течение периода мониторинга (март-октябрь 2019 г.); составить календарь пыления растений и спороношения доминирующих грибов для данного региона.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Одномоментное обсервационное (одноцентровое) исследование длительностью 8 мес, в котором аэропалинологический мониторинг проводили с использованием волюметрического пыльцевого уловителя VPPS 2000, установленного на высоте 15 м от поверхности земли. Подсчёт данных выполняли по стандартной международной методике подготовки, окраски и подсчёта слайдов. Идентификацию пыльцы растений и спор грибов проводили методом микроскопии окрашенных предметных стёкол, полученных с липкой ленты, покрытой специальной смесью. При идентификации использовали атласы спор грибов для аэробиологических исследований. Подсчёт спор плесневых грибов и пыльцы в образце проводили тремя непрерывными трансектами, параллельными продольной оси препарата. Результаты подсчётов пересчитаны на единицу объёма воздуха и представлены как число пыльцевых зёрен в 1 м3. Методом ImmunoСap (Phadia IDM ImmunoCap-100) в сыворотке пациентов с сезонным аллергическим ринитом определяли IgE к аллергенам амброзии, полыни, мари, альтернарии.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В результате аэропалинологического мониторинга в Ростов-на-Дону в течение 8 мес 2019 г. в воздушной среде наряду с пыльцевыми таксонами обнаружены споры грибов рода Cladosporium и Alternaria, зафиксировано изменение их концентраций на протяжении всего периода наблюдения (март-октябрь) с тенденцией к росту. Наряду с этим у пациентов с сезонным аллергическим ринитом был определён удельный вес сенсибилизации к грибам Alternaria alternata (11,6%) путём выявления аллерген специфических IgE в сыворотке крови методом ImmunoCap.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выявлены особенности доминирующего грибкового спектра аэроаллергенов воздушной среды, составлен календарь пыления и спороношения для г. Ростова-на-Дону и Ростовской области.
32-45
Анализ распространённости пищевой гиперчувствительности и пищевой анафилаксии в детской популяции г. Екатеринбурга
Аннотация
ОБОСНОВАНИЕ. В последние десятилетия во всём мире регистрируется увеличение числа больных, страдающих пищевой аллергией и пищевой анафилаксией. На сегодняшний день нет точных эпидемиологических данных по пищевой анафилаксии. Анафилаксия ― это острая потенциально жизнеугрожающая патологическая реакция системной гиперчувствительности с различными клиническими симптомами, которая может быть зашифрована под разными диагнозами и состояниями. Её острое начало и преходящий характер затрудняют получение проспективных данных. Реальным представляется проведение ретроспективных исследований с помощью анкетного анализа для выявления детей, перенёсших подобные реакции, с целью их дальнейшего обследования и наблюдения.
ЦЕЛЬ ― изучить распространённость пищевой гиперчувствительности и пищевой анафилаксии в детской популяции г. Екатеринбурга.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Проведено анкетирование 5000 родителей, имеющих детей в возрасте от 2 до 17 лет, которые посещают детские дошкольные или школьные общеобразовательные учреждения (ДОУ) города. ДОУ выбирали случайным образом. Анкетирование родителей было анонимным и добровольным. Родителям предлагали ответить на вопросы анкеты, связанные с наличием признаков поражения кожи, симптомов бронхообструкции, рецидивирующего ринита или пищевой аллергии у их детей. За основу разработанной анкеты был взят переведённый на русский язык опросник ISAAC (1999). В анкетах родители указывали только те симптомы, которые возникали у детей на фоне соматического здоровья при нормальной температуре тела.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Всего было проанализировано 2400 анкет: 1196 анкет родителей мальчиков (49,9%) и 1204 анкет родителей девочек (50,1%) в возрасте от 2 до 17 лет (средний возраст 10,31±0,30 года). По анкетным данным, высыпания на коже у 17% детей имели связь с продуктами: наиболее часто это были облигатные аллергены и гистаминолибераторы. Связь персистирующего ринита с употреблением молока / рыбы / фруктов / орехов отметили у своих детей 6,8% родителей. Симптомы затруднения дыхания после употребления рыбы / коровьего молока / орехов описали родители 2,7% детей. Связь уртикарных проявлений с продуктами питания описана в ответах 194 (8,1%) родителей. По анкетным данным, симптомы анафилаксии на продукты питания в анамнезе установлены у 0,96% детей. В изучаемой когорте было выявлено, что в 0,3% случаев анафилактические реакции происходили на коровье молоко, в 0,12% ― на куриное яйцо и фрукты, в 0,08% ― на пшеницу, орехи, рыбу.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты эпидемиологических исследований помогают понять степень распространённости и характер аллергических заболеваний в регионе. Кроме того, выявление детей, перенёсших эпизоды пищевой анафилаксии, позволяет осуществлять динамическое наблюдение и своевременное лечение, профилактируя, таким образом, повторные эпизоды пищевой анафилаксии у означенной категории пациентов.
46-54
Научные обзоры
Особенности онтогенетической адаптации нейтрофилов новорожденного (обзор литературы)
Аннотация
Нейтрофилы являются важным компонентом системы врождённого иммунитета. Так как существуют значительные различия между физиологией плода и взрослого человека, фенотипические и функциональные характеристики нейтрофильных гранулоцитов новорождённых могут иметь жизненно важное значение. Выраженность этих изменений обратно пропорциональна гестационному возрасту, что свидетельствует о динамическом развитии этих клеток в течение всей беременности. Именно поэтому нельзя исключать, что в том числе с функциональной недостаточностью нейтрофилов недоношенных новорождённых связан крайне высокий риск развития неонатальных инфекций и сепсиса.
Неонатальные нейтрофилы адаптированы к внутриутробным условиям, что позволяет избегать нежелательного запуска провоспалительных реакций. Кроме того, подавление функции нейтрофилов необходимо для создания здорового микробиома в послеродовом периоде, однако может одновременно являться препятствием для развития достаточного ответа при воздействии патогенных организмов. До настоящего времени не установлены конкретные механизмы, лежащие в основе нормального перехода функционально ограниченных нейтрофилов плода в полноценное звено иммунологической защиты, способное противостоять патогенным микроорганизмам. Разрешение данного вопроса имеет особенное значение для недоношенных новорождённых.
В обзоре рассматриваются особенности онтогенетической адаптации нейтрофилов к внутриутробным условиям и раннему неонатальному периоду, а также их возможная роль в развитии патологии новорождённых.
55-65
Современные Н1-антигистаминные препараты в лечении аллергического ринита: в центре внимания биластин
Аннотация
Н1-антигистаминные препараты II поколения рекомендованы международными и национальными документами для ступенчатой терапии сезонного и круглогодичного аллергического ринита у взрослых и детей. Они достоверно уменьшают выраженность назальных и глазных симптомов ринита, а также улучшают качество жизни пациентов.
К числу современных Н1-антигистаминных препаратов относится биластин, который является производным пиперидина. Он обладает сильным и селективным воздействием на Н1-рецепторы, быстрым началом и большой продолжительностью действия, эффективностью в отношении назальных и глазных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Биластин не имеет клинически значимого печёночного метаболизма, характеризуется высоким профилем безопасности (отсутствие седативного эффекта, влияния на когнитивные функции, кардиотоксичности, взаимодействия с алкоголем и бензодиазепинами в обычных и высоких дозах). К нему не развивается тахифилаксия при длительном (до 1 года) приёме. Препарат зарегистрирован для клинического применения у взрослых и детей с 12 лет. Результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что биластин обладает свойствами, предъявляемыми международными руководствами к современным Н1-антигистаминным препаратам.
66-76
В помощь практикующему врачу
Наследственный ангиоотек. Клинические рекомендации (D84.1)
Аннотация
Наследственный ангиоотёк ― редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде отёков кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих под воздействием брадикинина. Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов, Ассоциацией медицинских генетиков, Национальной ассоциацией экспертов в области первичных иммунодефицитов, Союзом педиатров России были разработаны клинические рекомендации по наследственному ангиоотёку (код по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, D84.1). В декабре 2020 года проект был утверждён на заседании научно-практического совета Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол от 10.12.2020 № 743/12).
Представленные клинические рекомендации посвящены оптимизации помощи больным наследственным ангиоотёком. Актуальность темы обусловлена гиподиагностикой наследственного ангиоотёка и недостаточной осведомлённостью врачей различных специальностей о проблеме, а также многочисленными сложностями ведения данной категории больных.
В клинических рекомендациях содержится информация об эпидемиологии, этиологии, классификации, патогенезе, характерных клинических проявлениях наследственного ангиоотёка. Подробно описаны современные подходы к диагностике и дифференциальной диагностике наследственного ангиоотёка, сформулированы критерии постановки диагноза. Изложен порядок оказания медицинской помощи пациентам с наследственным ангиоотёком на догоспитальном и госпитальном этапах. Отражены принципы фармакотерапии больных наследственным ангиоотёком, включающие долгосрочную профилактику, краткосрочную профилактику, купирование острых атак. Схемы лечения стратифицированы с учётом возраста и пола пациентов. Рассматриваются немедикаментозные мероприятия по профилактике обострений наследственного ангиоотёка.
В новом издании клинических рекомендаций добавлены разделы с информацией для пациентов и паспорт больного наследственным ангиоотёком.
Клинические рекомендации по наследственному ангиоотёку предназначены для практикующих врачей всех специальностей, студентов и преподавателей медицинских вузов, ординаторов, аспирантов медицинских вузов.
77-114
Описания клинических случаев
Клинический случай применения препарата дупилумаб у ребёнка с атопическим дерматитом
Аннотация
В последние годы отмечена чёткая тенденция к увеличению числа больных атопическим дерматитом тяжёлого течения. В большинстве случаев у пациентов отмечается неудовлетворённость предшествующей терапией, что требует стационарного лечения для купирования острых проявлений атопического дерматита и подбора фармакологических средств, направленных на достижение долгосрочного контроля над симптомами болезни.
В статье представлены особенности терапии атопического дерматита на современном этапе, опыт использования нового биологического препарата дупилумаб у ребёнка 7 лет.
115-122
Больной с полиморбидной патологией. Возможности терапии моноклональными антителами
Аннотация
На фоне роста случаев аллергии врачам в клинической практике приходится наблюдать одновременное развитие нескольких нозологических форм у одного и того же пациента. Частое сочетание поражения кожи и респираторного тракта при атопии традиционно рассматривается в рамках коморбидности и предполагает ряд терапевтических вмешательств с учётом сходного патогенеза процессов. Однако существуют фено-/эндотипические различия между пациентами (в триггерах, возрасте, стойкости проявлений, степени и виде воспаления, тяжести симптомов и реакции на лечение), которые более корректно обозначать термином мультиморбидность. Стратегия прецизионной медицины для мультиморбидных пациентов должна быть ориентирована на выявление не только общих черт заболевания, но и индивидуальных механизмов воспаления в таргетных органах. В силу этого чувствительность к терапевтическим вмешательствам со стороны органов-мишеней может быть различной.
Проанализирован клинический случай больной с сочетанной патологией ― хронической спонтанной крапивницей, аллергическим ринитом и бронхиальной астмой, при этом только для хронической спонтанной крапивницы отмечено наиболее тяжёлое течение вследствие её резистентности к антигистаминным препаратам, что потребовало применения моноклональных антител. Анти-IgE-терапия омализумабом оказала быстрый и полный эффект в отношении симптомов крапивницы, но респираторные симптомы были менее чувствительны к проводимому лечению.
При назначении терапии пациентам с мультиморбидной патологией необходимы персонифицированный выбор таргетных препаратов и их дозирование.
123-130
Сложности дифференциальной диагностики ангиоотёков, вызванных медиаторами тучных клеток и брадикинином, на примере серии клинических случаев
Аннотация
Ангиоотёк возникает из-за локального повышения проницаемости сосудов под воздействием медиаторов брадикинина или медиаторов тучных клеток. Основная сложность в дифференциальной диагностике ангиоотёков заключается в том, что к развитию очень сходной клинической картины могут привести разные патофизиологические процессы. В то же время верификация типа ангиоотёка принципиально важна для правильного подбора терапии. В 2020 г. на базе ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России в рамках работы референсного центра по оказанию экспертной помощи пациентам с крапивницей (GA²LEN UCARE) была проведена школа для врачей «Хроническая крапивница: научно-медицинские достижения и практические аспекты ведения пациентов». На мероприятии была представлена серия клинических случаев пациентов с наследственным ангиоотёком с мутацией в гене PLG, относящихся к одной семье, с целью демонстрации сложности дифференциальной диагностики между различными видами ангиоотёков. Данная статья посвящена описанию этой серии.
131-137
«Возможности единого подхода к терапии IgE-ассоциированных заболеваний дыхательных путей. Обмен клиническим опытом».
Аннотация
Воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, такие как аллергический ринит, полипозный риносинусит, бронхиальная астма, имеют общие провоспалительные механизмы, опосредованные IgE-зависимым каскадом воспаления, при этом сочетание таких патологических состояний у одного пациента увеличивает выраженность клинических симптомов, утяжеляет течение заболевания и в конечном итоге приводит к полной потере контроля над ним. В то же время пациенты с тяжёлым течением изолированного аллергического ринита также имеют низкое качество жизни и работоспособности, несмотря на своевременную коррекцию базисной терапии. Анти-IgE-терапия ― патогенетически обоснованная эффективная и безопасная терапевтическая опция для различных групп пациентов. В настоящее время практикуются принципы междисциплинарного подхода к таргетному ведению заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, что и определяет успех биологической терапии. В тесном сотрудничестве оториноларингологи, пульмонологи и аллергологи-иммунологи определяют тактику ведения пациентов с учётом особенностей проявления болезни. Проверенные опытом эффективность и безопасность омализумаба делают препарат универсальным инструментом в достижении контроля IgE-ассоциированных заболеваний и альтернативным решением для хирургического вмешательства и терапии системными глюкокортикоидами.
138-148
Некролог
Вера Николаевна Федосеева: в память выдающегося учёного, учителя, человека (12 декабря 1938 – 12 мая 2021)
Аннотация
12 мая на 83-м году ушла из жизни известный отечественный учёный в области аллергологии академик Российской Академии Естественных Наук по медико-биологическим наукам, доктор биологических наук, профессор Вера Николаевна Федосеева. Вера Николаевна была одним из основателей отечественной, имеющей ныне международное признание Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, ученица основоположника отечественной аллергологии академика Андрея Дмитриевича Адо.
149-150