Дупилумаб: новые возможности в терапии бронхиальной астмы и полипозного риносинусита


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Воспаление дыхательных путей играет ключевую роль при бронхиальной астме (БА) и полипозном риносинусите (ПРС). При этом воспалительный процесс может варьировать по интенсивности, что отражается на клинической картине заболевания и, что самое важное, на эффективности терапии. На сегодняшний день сохраняются высокий темп роста заболеваемости БА и ПРС, неудовлетворённость эффективностью существующей терапии тяжёлых форм БА, а особенно в сочетании с ПРС, поэтому главной задачей является поиск новых подходов для диагностики и терапии. Разработка биопрепаратов, нацеленных на отдельные и специфические компоненты воспаления, является многообещающим шагом вперёд в достижении контроля тяжёлой и плохо контролируемой БА и рецидивирующего ПРС. Одним из последних моноклональных антител, который показал значительные успехи в терапии БА и ПРС, является дупилумаб. Дупилумаб ― это полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против α-субъединицы рецептора интерлейкина 4 (ИЛ-4Rα), общей как для рецепторных комплексов ИЛ-4, так и для рецепторов ИЛ-4/ИЛ-13. Тем самым это способствует подавлению сигнализации цитокинов 2-го типа (ИЛ-4 и ИЛ-13), так как сигнальный путь ИЛ-4/ИЛ-13/STAT6 играет решающую роль при T2-опосредованном воспалении. В настоящее время дупилумаб одобрен для лечения тяжёлой БА и ПРС, поэтому в данной статье обобщены основные сведения о дупилумабе и его эффективности при данных заболеваниях; представлены также результаты клинического наблюдения.

Об авторах

Мирамгуль Есенгельдыевна Дынева

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Автор, ответственный за переписку.
Email: amanturliva.miramgul@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1965-8446
SPIN-код: 9504-0251
Scopus Author ID: 57214749322
ResearcherId: D-1943-2019

младший научный сотрудник

Россия, 15522, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Гулюмхан Эльвировна Аминова

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Email: 79263037827@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7139-4882
Россия, 15522, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Оксана Михайловна Курбачева

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3250-0694
SPIN-код: 5698-6436

д.м.н., профессор

Россия, 15522, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Наталья Ивановна Ильина

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X
SPIN-код: 6715-5650

д.м.н., профессор

Россия, 15522, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Список литературы

  1. Ильина Н.И., Курбачева О.М. Моноклональные антитела в системе противоастматического лечения // Российский аллергологический журнал. 2018. Т. 15, № 3. С. 5–15.
  2. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many // Nat Rev Immunol. 2015. Vol. 15, N 1. Р. 57–65. doi: 10.1038/nri3786
  3. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии // Российский аллергологический журнал. 2013. № 1. С. 15–24.
  4. Busse W.W. Biological treatments for severe asthma: a major advance in asthma care // Allergol Int. 2019. Vol. 68, N 2. Р. 158–166. doi: 10.1016/j.alit.2019.01.004
  5. Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019. Vol. 7, N 5. Р. 1394–1403. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.022
  6. Diamont Z., Dahlen S.E. Type 2 inflammation and the evolving profile of uncontrolled persistent asthma // Eur Med J. 2018. Vol. 3, N 4. Р. 24–33.
  7. Dyneva M., Kurbacheva O., Shilovskiy I., et al. Аnalysis of the expression of th- 1, th- 2, th- 17 cytokines in patients with allergic and non- allergic bronchial asthma associated with chronic rhinosinusitis with nasal polyps // Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, Supplement. 2019. Vol. 74, N S106. Р. PD0361.
  8. Савлевич Е.Л., Курбачева О.М., Хайдуков С.В. и др. К вопросу о диагностической значимости иммунологических показателей при хроническом полипозном риносинусите // Российский аллергологический журнал. 2017. Т. 14, № 4-5. С. 40–45.
  9. Савлевич Е.Л., Гаганов Л.Е., Егоров В.И. и др. Сравнительное пилотное исследование эндотипов хронического полипозного риносинусита у пациентов, проживающих в разных географических регионах Российской Федерации // Иммунология. 2018. Т. 39, № 4. С. 208–213. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-4-208-213
  10. Чичкова Н.В. Бронхиальная астма и заболевания полости носа и околоносовых пазух: единство патологических процессов в дыхательной системе // Русский медицинский журнал. 2015. Т. 23, № 18. С. 1132–1136.
  11. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П. и др. Полипозный риносинусит в сочетании с бронхиальной астмой: клинические особенности и клеточная характеристика локального и системного воспаления // Российский аллергологический журнал. 2020. Т. 17, № 1. С. 32–49. doi: 10.36691/RAJ.2020.17.1.003
  12. Lam K., Schleimer R., Kern R.C. The еthiology and pathogenesis of chronic rhinosinusitis: a review of current hypothesis // Curr Allergy Asthma Rep. 2015. Vol. 15, N 7. Р. 41–58. doi: 10.1007/s11882-015-0540-2
  13. Larsen K., Tos M. The estimated incidence of symptomatic nasal polyps // Acta Otolaryngol. 2002. Vol. 122, N 2. Р. 179–182. doi: 10.1080/00016480252814199
  14. Castro M., Corren J., Pavord I.D., et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma // N Engl J Med. 2018. Vol. 378, N 26. Р. 2486–2496. doi: 10.1056/NEJMoa1804092
  15. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin 4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists // Respir Res. 2001. Vol. 2, N 2. Р. 66–70. doi: 10.1186/rr40
  16. Corren J. Role of interleukin-13 in asthma // Curr Allergy Asthma Rep. 2013. Vol. 13, N 5. Р. 415–420. doi: 10.1007/s11882-013-0373-9
  17. Murdoch J.R., Lloyd C.M. Chronic inflammation and asthma // Mutat Res. 2010. Vol. 690, N 1–2. Р. 24–39. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005
  18. Vatrella A., Fabozzi I., Calabrese C., et al. Dupilumab: a novel treatment for asthma // J Asthma Allergy. 2014. Vol. 7. Р. 123–130. doi: 10.2147/JAA.S52387
  19. Oh C.K., Geba G.P., Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma // Eur Respir Rev. 2010. Vol. 19, N 115. Р. 46–54. doi: 10.1183/09059180.00007609
  20. Andrews R., Rosa L., Daines M., Khurana H.G. Reconstitution of a functional human type II IL-4/IL-13 in mouse B cells: demonstration of species specificity // J Immunol. 2001. Vol. 166, N 3. Р. 1716–1722. doi: 10.4049/jimmunol.166.3.1716
  21. Chiba Y., Goto K., Misawa M. Interleukin-13-induced activation of signal transducer and activator of transcription 6 is mediated by an activation of Janus kinase 1 in cultured human bronchial smooth muscle cells // Pharmacol Rep. 2012. Vol. 64, N 2. Р. 454–458. doi: 10.1016/s1734-1140(12)70788-0
  22. Zheng T., Liu W., Oh S.Y., et al. IL-13 receptor α2 selectively inhibits IL-13-induced responses in the murine lung // J Immunol. 2008. Vol. 180, N 1. Р. 522–529. doi: 10.4049/jimmunol.180.1.522
  23. Maes T., Joos G.F., Brusselle G.G. Targeting IL-4 in asthma: lost in translation? // Am J Respir Cell Mol Biol. 2012. Vol. 47, N 3. Р. 261–270. doi: 10.1165/rcmb.2012-0080TR
  24. Saha S.K., Berry M.A., Parker D., et al. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma // J Allergy Clin Immunol. 2008. Vol. 121, N 3. Р. 685–691. doi: 10.1016/j.jaci.2008.01.005
  25. Hanania N.A., Korenblat P., Chapman K.R., et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, Phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials // Lancet Respir Med. 2016. Vol. 4, N 10. Р. 781–796. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30265-X
  26. Panettieri R.A., Sjobring U., Peterffy A., et al. Tralokinumab for severe, uncontrolled asthma (STRATOS 1 and STRATOS 2): two randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase 3 clinical trials // Lancet Respir Med. 2018. Vol. 6, N 7. Р. 511–525. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30184-X
  27. Hart T.K., Blackburn M.N., Brigham-Burke M., et al. Preclinical efficacy and safety of pascolizumab (SB 240683): a humanized anti-interleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma // Clin Exp Immunol. 2002. Vol. 130, N 1. Р. 93–100. doi: 10.1046/j.1365-2249.2002.01973.x
  28. Wenzel S., Wilbraham D., Fuller R., et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two Ohase 2a studies // Lancet. 2007. Vol. 370, N 9596. Р. 1422–1431. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61600-6
  29. Slager R.E., Otulana B.A., Hawkins G.A., et al. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor α antagonist // J Allergy Clin Immunol. 2012. Vol. 130, N 2. Р. 516–522. doi: 10.1016/j.jaci.2012.03.030
  30. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X., et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma // Science. 1998. Vol. 282, N 5397. Р. 2258–2261. doi: 10.1126/science.282.5397.2258
  31. Coffman R.L., Ohara J., Bond M.W., et al. B cell stimulatory factor-1 enhances the IgE response of lipopolysaccharide-activated B cells // J Immunol. 1986. Vol. 136, N 12. Р. 4538–4541.
  32. Moser R., Fehr J., Bruijnzeel P.L. IL-4 controls the selective endothelium-driven transmigration of eosinophils from allergic individuals // J Immunol. 1992. Vol. 149, N 4. Р. 1432–1438.
  33. Buttner C., Skupin A., Reimann T., et al. Local production of interleukin-4 during radiation-induced pneumonitis and pulmonary fibrosis in rats: macrophages as a prominent source of interleukin-4 // Am J Respir Cell Mol Biol. 1997. Vol. 17, N 3. Р. 315–325. doi: 10.1165/ajrcmb.17.3.2279
  34. Richter A., Puddicombe S.M., Lordan J.L., et al. The contribution of interleukin (IL)-4 and IL-13 to the epithelial mesenchymal trophic unit in asthma // Am J Respir Cell Mol Biol. 2001. Vol. 25, N 3. Р. 385–391. doi: 10.1165/ajrcmb.25.3.4437
  35. Boss´e Y., Thompson C., Audette K., et al. Interleukin-4 and interleukin-13 enhance human bronchial smooth muscle cell proliferation // Int Arch Allergy Immunol. 2008. Vol. 146, N 2. Р. 138–148. doi: 10.1159/000113517
  36. Kondo M., Tamaoki J., Takeyama K., et al. Elimination of IL-13 reverses established goblet cell metaplasia into ciliated epithelia in airway epithelial cell culture // Allergol Int. 2006. Vol. 55, N 3. Р. 329–336. doi: 10.2332/allergolint.55.329
  37. Rabe K.F., Nair P., Brusselle G., et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma // N Engl J Med. 2018. Vol. 378, N 26. Р. 2475–2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093
  38. Wenzel S., Castro M., Corren J., et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial // Lancet. 2016. Vol. 388, N 10039. Р. 31–44. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5
  39. Sanofi-Aventis U.S. LLC and Regeneron Pharmaceuticals Inc. Dupixent (dupilumab) injection: US prescribing information. 2019. Available from: http://www.acces sdata.fda.gov. Accessed 23 Nov 2020.
  40. Masterson J.C., Capocelli K.E., Hosford L., et al. Eosinophils and IL-33 perepetuate chronic inflammation and fibrosis in a pediatric population with structuring Crohn`s ileitis // Inflamm Bowel Dis. 2015. Vol. 21, N 10. Р. 2429–2440. doi: 10.1097/MIB.0000000000000512
  41. Vallentin B., Barlogis V., Piperoglou C., et al. Innate lymphoid cells in cancer // Cancer Immunol Res. 2015. Vol. 3, N 10. Р. 1109–1114. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0222
  42. Tozawa H., Kanki Y., Suehiro J. Genome-wide approaches reveal functional interleukin-4-inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule 1 promoter // Mol Cell Biol. 2011. Vol. 31, N 11. Р. 2196–2209. doi: 10.1128/MCB.01430-10
  43. Barthel S.R., Johansson M.W., McNamee D.M., Mosher D.F. Roles of integrin activation in eosinophil function and the eosinophilic inflammation of asthma // J Leukoc Biol. 2008. Vol. 83, N 1. Р. 1–12. doi: 10.1189/jlb.0607344
  44. Shirley M. Dupilumab: first global approval // Drugs. 2017. Vol. 77, N 10. Р. 1115–1121. doi: 10.1007/s40265-017-0768-3
  45. Galitskaya M.A., Shilovskiy I.P., Nikonova A.А., et al. Increased il-33 expression in atopic bronchial asthma patients with confirmed viral respiratory infection // Allergy. 2018. Vol. 73, N 105. Р. 298.
  46. Szczeklik A., Nizankowska E., Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma // Eur Respir J. 2000. Vol. 16, N 3. Р. 432–436. doi: 10.1034/j.1399-3003.2000.016003432.x
  47. Bachert C., Han J.K., Desrosiers M., et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10209. Р. 1638–1650. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31881-1
  48. Morjaria J.B., Proiti M., Polosa R. Stratified medicine in selecting biologics for the treatment of severe asthma // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011. Vol. 11, N 1. Р. 58–63. doi: 10.1097/ACI.0b013e3283423245
  49. Blauvelt A., de Bruin-Weller M., Gooderham M., et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10086. Р. 2287–2303. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31191-1
  50. Parulekar A.D., Diamantb Z., Hanania N.A. Role of biologics targeting type 2 airway inflammation in asthma: What have we learned so far? // Curr Opin Pulm Med. 2017. Vol. 23, N 1. Р. 3–11. doi: 10.1097/MCP.0000000000000343

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сигнальные пути рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-13 и их ключевая роль в патогенезе бронхиальной астмы и полипозного риносинусита: ИЛ-4 и ИЛ-13 секретируются несколькими клетками и наряду с другими Т2-цитокинами, а также при участии ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP могут стимулировать клетки к их дальнейшей секреции. Это способствует поддержанию воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей, что объясняет тяжесть течения бронхиальной астмы и полипозного риносинусита. Клетки ILC2 секретируют, особенно в ответ на IL-33, большое количество ИЛ-13, а также ИЛ-5. ИЛ-4 обладает высоким сродством к ИЛ4Rα, но имеет меньшее сродство к γC и ИЛ-13Rα1. ИЛ-4 может связываться как через рецептор I типа, так и через рецептор II типа. ИЛ-13 исключительно связывается через рецептор II типа, тем самым поверхностная плотность клеток γC и ИЛ-13Rα1 оказывает значительное влияние на комбинацию рецепторов и доминирующий в клетках сигнальный путь.

Скачать (416KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Механизм действия дупилумаба при Т2-опосредованном воспалении

Скачать (226KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Динамика симптомов полипозного риносинусита по данным мультиспиральной компьютерной томографии околоносовых пазух: a ― картина до лечения (04.03.2019). Признаки полипозного риносинусита. Определяется неравномерное утолщение слизистой оболочки ячеек решётчатой кости, верхнечелюстных пазух, клиновидной пазухи; воздушность пазух на этом фоне нарушена. Слева в верхнечелюстной пазухе ― образование мягкотканной плотности, вероятно, полип (синяя стрелка); b ― картина через 4 мес от начала лечения (28.07.2019). Отмечается положительная динамика: частично восстановилась воздушность правой верхнечелюстной пазухи, клиновидной пазухи; менее выражено утолщение слизистой оболочки в левой верхнечелюстной пазухе (оранжевые стрелки); размеры полипа слева также несколько уменьшились (синяя стрелка).

Скачать (382KB)
Метаданные

© Фармарус Принт Медиа, 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».