Различные виды обезболивающей активности новых производных бензимидазола

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Разработка новых анальгетиков является приоритетной задачей в связи с распространенностью патологий, ассоциированных с болевым синдромом, а применяемые препараты обладают рядом нежелательных эффектов, что ограничивает их применение.

Цель — оценить анальгетические свойства новых производных имидазобензимидазола (BIF-70 и BIF-72) в тестах in vivo, сравнить их с ранее изученными соединениями и проверить наличие аверсивного действия.

Материалы и методы. Исследования проводили на половозрелых крысах массой 200–230 г из питомника «Рапполово» (Ленинградская область). Для оценки активности использованы методики, моделирующие развитие соматической, воспалительной и нейрогенной боли. Выраженность эффекта определялась в тестах, рекомендованных Руководством по доклиническим исследованиям. Животные были разделены на 3 группы: первую тестировали на установке «Плантарный тест», вторую подвергали моделированию острого воспаления методом формалиновой гипералгезии, третьей выполняли операцию по повреждению седалищного нерва. Изучение аверсивной активности проводилось на основании теста условного избегания места. Статистическую значимость различий рассчитывали на основе двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA.

Результаты. В модели соматической боли для соединений была показана высокая активность, сравнимая с морфином. В модели воспалительной боли BIF-70 проявил активность в обеих фазах воспаления, превзойдя буторфанол в первой фазе. BIF-72 в той же модели не проявил активности в первой фазе, однако заметно превзошел буторфанол во второй. В модели нейрогенной боли оба соединения заметно уступали габапентину, однако их эффект соответствовал морфину. Соединение BIF-70 вызвало формирование эйфорического эффекта, продлевая время нахождения животного в камере, ассоциированной с введением вещества. В свою очередь соединение BIF-72 не оказывало воздействия в данном тесте.

Заключение. Найдены новые анальгетики, сравнимые с классическими препаратами, для них было показано отсутствие характерного для класса каппа-опиоидных агонистов аверсивного действия.

Об авторах

Глеб Васильевич Придворов

Волгоградский государственный медицинский университет; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: gleb.pridvorov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8070-693X
SPIN-код: 7998-0743

преподаватель кафедры фармакологии, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Россия, Волгоград; Санкт-Петербург

Александр Алексеевич Спасов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: aspasov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7185-4826
SPIN-код: 8777-1303

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики

Россия, Волгоград

Вячеслав Павлович Ганапольский

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ganvp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7685-5126
SPIN-код: 9872-8841

д-р мед наук, доцент, врио заведующего кафедрой фармакологии, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; профессор кафедры фармакологии и фармации, ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова” Минздрава России

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Анастасия Дмитриевна Дулимова

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: bellochka0805@mail.ru

студентка

Россия, Волгоград

Ольга Юрьевна Муха

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: olay.myha14@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0429-905X
SPIN-код: 2610-9280

лаборант кафедры фармакологии и биоинформатики

Россия, Волгоград

Список литературы

  1. Астахова А.В., Афанасьев В.В., Бабак С.В., и др. Клиническая фармакология. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 965 с. EDN: QLSRON
  2. Воронина Т.А., Гузеватых Л.С. Руководство по исследованию анальгетической активности соединений. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. Москва: Гриф и К, 2012. С. 197–218.
  3. Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Литвинов Р.А. Анальгетическая активность производного бензимидазола на моделях воспалительной боли // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2016. № 2. С. 101–103. EDN: WBLSDJ
  4. Гречко О.Ю., Черников М.В., Спасов А.А., Анисимова В.А. Влияние новых производных бензимидазола на уровни болевых порогов в тесте электрического раздражения корня хвоста крыс // Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Т. 7, № 4–1. С. 1666–1667. EDN: SMXAGP
  5. Калитин К.Ю., Придворов Г.В., Муха О.Ю., и др. Противоэпилептическая активность фторбифенилзамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазолов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2025. Т. 88, № 1. С. 3–7. doi: 10.30906/0869-2092-2025-88-1-3-7 EDN: VTMTFK
  6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. Москва: Гриф и К. 2012.
  7. Рыбакова А.В., Макарова М.Н. Методы эвтаназии лабораторных животных в соответствии с Европейской директивой 2010/63 // Международный вестник ветеринарии. 2015. № 2. С. 96–107. EDN: ULGMCX
  8. Торопкина Ю.Е., Романенко Ю.В., и др. Лабораторные модели нейропатической боли: обзор и практические рекомендации // Российский журнал боли. 2023. Т. 21, № 2. С. 38–49. doi: 10.17116/pain20232102138 EDN: MREOUP
  9. Шолин И.Ю., Корячкин В.А., Эзугбая Б.С., и др. Мультимодальная анальгезия у пациента с тяжелой сочетанной травмой с преимущественным повреждением грудной клетки // Медицина: теория и практика. 2018. Т. 3, № 4. С. 236–240. EDN: VWJYIY
  10. Bouali-Benazzouz R., Landry M., Benazzouz A., Fossat P. Neuropathic pain modeling: Focus on synaptic and ion channel mechanisms // Progr Neurobiol. 2021. Vol. 201. ID102030. doi: 10.1016/j.pneurobio.2021.102030
  11. Carlezon W.A. Jr., Béguin C., Knoll A.T., Cohen B.M. Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders // Pharmacol Ther. 2009. Vol. 123, N 3. P. 334–343. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.05.008
  12. Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., et al. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw // J Neurosci Methods. 1994. Vol. 53, N 1. P. 55–63. doi: 10.1016/0165-0270(94)90144-9
  13. Dalefield M.L., Scouller B., Bibi R., Kivell B.M. The kappa opioid receptor: a promising therapeutic target for multiple pathologies // Front Pharmacol. 2022. Vol. 13. ID837671. doi: 10.3389/fphar.2022.837671
  14. Di Cesare Mannelli L., Corti F., Micheli L., et al. Delay of morphine tolerance by palmitoylethanolamide // BioMed Res Int. 2015. Vol. 2015, N 1. ID 894732. doi: 10.1155/2015/894732
  15. Dixon W.J. Efficient analysis of experimental observations // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1980. Vol. 20, N 1. P. 441–462. doi: 10.1146/annurev.pa.20.040180.002301
  16. Gardner E.A., McGrath S.A., Dowling D., Bai D. The opioid crisis: prevalence and markets of opioids // Forensic Sci Rev. 2022. Vol. 34, N 1. P. 43–70.
  17. Hunskaar S., Hole K. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain // Pain. 1987. Vol. 30, N 1. P. 103–114. doi: 10.1016/0304-3959(87)90088-1
  18. Jasmin L., Kohan L., Franssen M., et al. The cold plate as a test of nociceptive behaviors: description and application to the study of chronic neuropathic and inflammatory pain models // Pain. 1998. Vol. 75, N 2. P. 367–382. doi: 10.1016/s0304-3959(98)00017-7
  19. Jiao Y., Li F., Chen M., et al. Pre-treatment with morphine prevents lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome in rats via activation of opioid receptors // Exp Cell Res. 2022. Vol. 418, N 1. ID 113224. doi: 10.1016/j.yexcr.2022.113224
  20. Sasmal P.K., Krishna C.V., Adabala S.S., et al. Optimisation of in silico derived 2-aminobenzimidazole hits as unprecedented selective kappa opioid receptor agonists // Bioorg Med Chem Lett. 2015. Vol. 25, N 4. P. 887–892. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.12.064
  21. Shokirova H., Inomata T., Saitoh T., et al. Topical administration of the kappa opioid receptor agonist nalfurafine suppresses corneal neovascularization and inflammation // Sci Rep. 2021. Vol. 11, N 1. ID 8647. doi: 10.1038/s41598-021-88118-6
  22. Spasov A.A., Zvartau E.E., Grechko O.Iu., et al. Study of aversive and p38 mapk-inhibitory properties of kappa-agonist with analgesic activity — compound RU-1205 // Research Results in Pharmacology. 2020. Vol. 6, N 3. P. 59–65. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.54558
  23. Stein C. Opioid analgesia: recent developments // Curr Opin Support Palliat Care. 2020. Vol. 14, N 2. P. 112–117. doi: 10.1097/SPC.0000000000000495
  24. Tsukahara-Ohsumi Y., Tsuji F., Niwa M., et al. The kappa opioid receptor agonist SA14867 has antinociceptive and weak sedative effects in models of acute and chronic pain // Eur J Pharmacol. 2011. Vol. 671, N 1–3. P. 53–60. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.169
  25. Zhukovskaya O.N., Eliseeva N.V., Vassiliev P.M., et al. Synthesis and pharmacological activity of various organic and inorganic salts of phenyl derivatives of imidazobenzimidazole // Research Results in Pharmacology. 2024. Vol. 10, N 2. P. 119–133. doi: 10.18413/rrpharmacology.10.465

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнение относительного изменения длительности латентного периода исследуемых соединений с препаратом сравнения. Все исследуемые соединения статистически значимо отличались от группы контроля.

Скачать (132KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение количества болевых реакций в I и II фазе. Относительные значения: *различия статистически значимы относительно группы контроля; #различия статистически значимы относительно препарата сравнения. Данные для препарата сравнения и РУ-1205 взяты из источника [3].

Скачать (187KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Изменение болевой (a) и температурной (b) чувствительности на разных этапах исследования под действием изучаемых соединений. *Различия статистически значимы относительно показателей группы контроля в соответствующий день; #различия статистически значимы относительно показателей препарата сравнения в соответствующий день.

Скачать (125KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Изменения длительности пребывания животного в различных камерах установки на 1-й и на 10-й день обучения на фоне введения соединения BIF-70 (а) или соединения BIF-72 (b). *Различия указанных групп статистически значимы (Two-way ANOVA, p <0,05).

Скачать (136KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Изменения длительности пребывания животного в различных камерах установки на 1-й и 10-й день обучения на фоне введения классического агониста каппа-опиоидных рецепторов с выраженным аверсивным эффектом — соединения U-50,488 [22]. *Различия указанных групп статистически значимы (тест Манна–Уитни, p <0,05).

Скачать (109KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2025


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».