Фокусы аберрантных крипт и изменения микробиоты кишечника на фоне химического мутагенеза и экспериментального гипери гипотиреоза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

В статье представлены данные об индукции метилнитрозомочевиной фокусов аберрантных крипт на фоне экспериментально измененного тиреоидного статуса у мышей и сопутствующих изменений микробиоты кишечника. Так как фокусы аберрантных крипт служат очевидной предпосылкой для дальней малигнизации в колоректальный рак, то индукция колоректального рака метилнитрозомочевиной является наиболее приемлемой моделью для исследования механизмов канцерогенеза. В работе были использованы мыши-самцы линии BALB/c, которые получали метилнитрозомочевину (МНМ) при сочетанном воздействии L-тироксина или пропилтиоурацила в течение 24 недель. Результаты исследования указывают, что частота возникновения фокусов аберрантных крипт (ФАК) была достоверно выше для группы животных, которые получали как МНМ, так и L-тироксин (38,9 ± 3,6 %). При этом частота возникновения ФАК на фоне гипертиреоидного статуса без воздействия МНМ также находилась на высоком уровне (12,9 ± 4,2 %). При этом гипотиреоидный статус оказывал достоверно выраженное защитное влияние на эпителий кишечника при воздействии МНМ (16,1 ± 2,5 %). Обнаружено достоверное количественное снижение Lactobacillus spp. как в группах мышей, подвергавшихся воздействию МНМ, так и у животных на фоне гипертиреоидного статуса. Обсуждаются механизмы, способствующие возникновению повышенной частоты ФАК в контексте гипер- и гипотиреоидного статуса. Сделан вывод, что повышенная частота возникновения фокусов аберрантных крипт и снижение представителей нормальной микробиоты ассоциированы с гипертиреозом, который модулируется введением метилнитрозомочевины.

Об авторах

Сергей Николаевич Прошин

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: psnjsn@rambler.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра фармакологии

Россия, Санкт-Петербург

Руслан Абдулрашидович Курбанов

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: ruslan_kra@mail.ru

аспирант, кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Санкт-Петербург

Святослав Игоревич Лоскутов

ООО «НПО «БиоЭкоТех»

Email: info@bioecotech.ru

генеральный директор

Россия, Санкт-Петербург

Никита Николаевич Барсуков

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»

Email: nikich.spn@gmail.com

лаборант, кафедра фармакологии

Россия, Санкт-Петербург

Хаджимурад Омарович Алибеков

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»

Email: Knowledge-7780@mail.ru

лаборант, кафедра фармакологии

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Александрович Качанов

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»

Email: kachanov.dima@yandex.ru

лаборант, кафедра фармакологии

Россия, Санкт-Петербург

Руслан Иванович Глушаков

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

Email: glushakovruslan@gmail.com

канд. мед. наук, доцент, кафедра акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Георгий Отарович Багатурия

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: geobag@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Власьева О.В., Глушаков Р.И., Соболев И.В., и др. Риск возникновения злокачественных новообразований у женщин с длительно протекающим гипертиреозом в анамнезе: ретроспективное рандомизированное исследование // Педиатр. - 2015. - Т. 6. - № 2. - С. 17-21. [Vlaseva OV, Glushakov RI, Sobolev IV, et al. The risk of malignancies in women with long flowing hyperthyroidism in history: a retrospective randomized study. Pediatrician (St. Petersburg). 2015;6(2):17-21. (In Russ.)]. doi: 10.17816/PED6217-21.
  2. Глушаков Р.И., Власьева О.В., Соболев И.В., и др. Тиреоидный статус как прогностический маркер в онкологии // Педиатр. - 2015. - Т. 6. - № 3. - С. 112-117. [Glushakov RI, Vlaseva OV, Sobolev IV, et al. Thyroid status as prognostic marker in oncology. Pediatrician (St. Petersburg). 2015;6(3):112-117. (In Russ.)]. doi: 10.17816/PED63112-117.
  3. Глушаков Р.И., Власьева О.В., Соболев И.В., и др. Стратегия фармакологической коррекции длительно протекающих негеномных эффектов тиреоидных гормонов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13. - № S1. - С. 48-49. [Glushakov RI, Vlas’eva OV, Sobolev IV, et al. Strategiya farmakologicheskoy korrektsii dlitel’no protekayushchikh negenomnykh effektov tireoidnykh gormonov. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2015;13(S1):48-49. (In Russ.)]
  4. Глушаков Р.И., Тапильская Н.И., Прошин С.Н. Частота возникновения опухоли молочной железы при индуцированном гипертиреозе в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156. - №. 8. - С. 212-215. [Glushakov RI, Tapil’skaya NI, Proshin SN. Chastota vozniknoveniya opukholi molochnoy zhelezy pri indutsirovannom gipertireoze v eksperimente. Biull Eksp Biol Med. 2013;156(8):212-215. (In Russ.)]
  5. Глушаков Р.И., Дробленков А.В., Тапильская Н.И., Прошин С.Н. Морфологические изменения молочной железы и яичников у мышей с экспериментально измененным тиреоидным статусом // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2014. - Т. 21. - № 1. - С. 81-87. [Glushakov RI, Droblenkov AV, Tapil’skaya NI, Proshin SN. Morphological changes in the breast gland and ovary of mice with experimentally induced hyperthyroid condition. Scientific notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2014;21(1):81-87. (In Russ.)]
  6. Голод Н.А., Лойко Н.Г., Мулюкин А.Л., и др. Адаптация молочнокислых бактерий к неблагоприятным для роста условиям // Микробиология. - 2009. - Т. 78. - № 3. - С. 317-335. [Golod NA, Loyko NG, Mulyukin AL, et al. Adaptatsiya molochnokislykh bakteriy k neblagopriyatnym dlya rosta usloviyam. Mikrobiologiia. 2009;78(3):317-335. (In Russ.)]
  7. Ипатова М.Г., Шумилов П.В., Мухина Ю.Г., и др. Дисрегуляция иммунного ответа на индигенную микрофлору у детей и подростков с воспалительными заболевания кишечника // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2010. - Т. 89. - № 2. - С. 45-49. [Ipatova MG, Shumilov PV, Mukhina YG, et al. Disregulyatsiya immunnogo otveta na indigennuyu mikrofloru u detey i podrostkov s vospalitel’nymi zabolevaniya kishechnika. Pediatriia. 2010;89(2):45-49. (In Russ.)]
  8. Курбанов Р.А., Лапкина Г.Я., Багатурия Г.О., и др. Влияние медикаментозно измененного тиреоидного статуса на возникновение фокусов аберрантных крипт в слизистой прямой кишки, индуцированных нитрозометилмочевиной // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81. - № S. - С. 135. [Kurbanov RA, Lapkina GY, Bagaturiya GO, et al. Vliyanie medikamentozno izmenennogo tireoidnogo statusa na vozniknovenie fokusov aberrantnykh kript v slizistoy pryamoy kishki, indutsirovannykh nitrozometilmochevinoy. Eksp Klin Farmakol. 2018;81(S):135. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0869-2092-2018-81-5s-1-306.
  9. Стадников А.А., Бухарин О.В. Гипоталамическая нейросекреция и структурно-функциональный гомеостаз про- и эукариот (морфологические основы реактивности, пластичности, регенерации). - Оренбург: ОрГМА, 2012. [Stadnikov AA, Bukharin OV. Gipotalamicheskaya neyrosekretsiya i strukturno-funktsional’nyy gomeostaz pro- i eukariot (morfologicheskie osnovy reaktivnosti, plastichnosti, regeneratsii). Orenburg: OrGMA; 2012. (In Russ.)]
  10. Akgul H, Tez M, Unal AE, et al. Echinococcus against cancer: why not? Cancer. 2003;98(9):1999-2000. doi: 10.1002/cncr.11752.
  11. Anderson JC, Swede H, Rustagi T, et al. Aberrant crypt foci as predictors of colorectal neoplasia on repeat colonoscopy. Cancer Causes Control. 2012;23(2):355-361. doi: 10.1007/s10552-011-9884-7.
  12. Bolognani F, Rumney CJ, Pool-Zobel BL, Rowland IR. Effect of lactobacilli, bifidobacteria and inulin on the formation of aberrant crypt foci in rats. Eur J Nutr. 2001;40(6):293-300. doi: 10.1007/s394-001-8359-7.
  13. Chen L, He Z, Qin L, et al. Antitumor effect of malaria parasite infection in a murine Lewis lung cancer model through induction of innate and adaptive immunity. PLoS One. 2011;6(9):e24407. doi: 10.1371/journal.pone.0024407.
  14. Ercolini AM, Miller SD. The role of infections in autoimmune disease. Clin Exp Immunol. 2009;155(1):1-15. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03834.x.
  15. Ferrandez A, Samowitz W, DiSario JA, Burt RW. Phenotypic characteristics and risk of cancer development in hyperplastic polyposis: case series and literature review. Am J Gastroenterol. 2004;99(10):2012-2018. doi: 10.1111/j.1572-0241.2004.30021.x.
  16. Ferrandez A, DiSario JA. Colorectal cancer: screening and surveillance for high-risk individuals. Expert Rev Anticancer Ther. 2003;3(6):851-862. doi: 10.1586/14737140.3.6.851.
  17. Freudenheim JL, LaMonte MJ. Periodontal Disease and Breast Cancer-Response. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(5):864. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0076.
  18. Hellevik AI, Asvold BO, Bjoro T, et al. Thyroid function and cancer risk: a prospective population study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(2):570-574. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0911.
  19. Huang R, Tao X, Wan C, et al. In vitro probiotic characteristics of Lactobacillus plantarum ZDY2013 and its modulatory effect on gut microbiota of mice. J Dairy Sci. 2015;98(9):5850-5861. doi: 10.3168/jds.2014-9153.
  20. Hunter CA, Yu D, Gee M, et al. Cutting edge: systemic inhibition of angiogenesis underlies resistance to tumors during acute toxoplasmosis. J Immunol. 2001;166(10):5878-5881.
  21. Jeter JM, Kohlmann W, Gruber SB. Genetics of colorectal cancer. Oncology (Williston Park). 2006;20(3):269-276; discussion 285-266, 288-269.
  22. Kaeid Sharaf L, Shukla G. Probiotics (Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus rhamnosus GG) in Conjunction with Celecoxib (selective COX-2 inhibitor) Modulated DMH-Induced Early Experimental Colon Carcinogenesis. Nutr Cancer. 2018:1-10. doi: 10.1080/01635581.2018.1490783.
  23. Klewicka E, Zdunczyk Z, Juskiewicz J, Klewicki R. Effects of Lactofermented Beetroot Juice Alone or with N-nitroso-N-methylurea on Selected Metabolic Parameters, Composition of the Microbiota Adhering to the Gut Epithelium and Antioxidant Status of Rats. Nutrients. 2015;7(7):5905-5915. doi: 10.3390/nu7075260.
  24. Kurt A, Aygun AD, Sengul I, et al. Serum thyroid hormones levels are significantly decreased in septic neonates with poor outcome. J Endocrinol Invest. 2011;34(4):e92-96. doi: 10.3275/7261.
  25. Lauritano EC, Bilotta AL, Gabrielli M, et al. Association between hypothyroidism and small intestinal bacterial overgrowth. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4180-4184. doi: 10.1210/jc.2007-0606.
  26. Louis P, Hold GL, Flint HJ. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Microbiol. 2014;12(10):661-672. doi: 10.1038/nrmicro3344.
  27. Oliveira EC, Leite MS, Miranda JA, et al. Chronic Trypanosoma cruzi infection associated with low incidence of 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer in rats. Carcinogenesis. 2001;22(5):737-740. doi: 10.1093/carcin/22.5.737.
  28. Perse M, Cerar A. Morphological and molecular alterations in 1,2 dimethylhydrazine and azoxymethane induced colon carcinogenesis in rats. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:473964. doi: 10.1155/2011/473964.
  29. Pretlow TP, Barrow BJ, Ashton WS, et al. Aberrant crypts: putative preneoplastic foci in human colonic mucosa. Cancer Res. 1991;51(5):1564-1567.
  30. Ribichini D, Fiorini G, Repaci A, et al. Tablet and oral liquid L-thyroxine formulation in the treatment of naive hypothyroid patients with Helicobacter pylori infection. Endocrine. 2017;57(3):394-401. doi: 10.1007/s12020-016-1167-3.
  31. Roncucci L, Stamp D, Medline A, et al. Identification and quantification of aberrant crypt foci and microadenomas in the human colon. Hum Pathol. 1991;22(3):287-294. doi: 10.1016/0046-8177(91)90163-J.
  32. da Silveira AB, Lemos EM, Adad SJ, et al. Megacolon in Chagas disease: a study of inflammatory cells, enteric nerves, and glial cells. Hum Pathol. 2007;38(8):1256-64. doi: 10.1016/j.humpath.2007.01.020.
  33. Skorobogatykh II, Perunova NB, Kurlaev PP, Bukharin OV. Experimental study of combination of ciprofloxacin and oxytocin on formation of biofilms by opportunistic bacteria. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2010;(6):3-7.
  34. Sulzyc-Bielicka V, Kolodziejczyk L, Jaczewska S, et al. Prevalence of Cryptosporidium sp. in patients with colorectal cancer. Pol Przegl Chir. 2012;84(7):348-351. doi: 10.2478/v10035-012-0058-4.
  35. Ubillos L, Freire T, Berriel E, et al. Trypanosoma cruzi extracts elicit protective immune response against chemically induced colon and mammary cancers. Int J Cancer. 2016;138(7):1719-1731. doi: 10.1002/ijc.29910.
  36. Xiao X, Long W, Huang T, et al. Differences between the Intestinal Lumen Microbiota of Aberrant Crypt Foci (ACF)-Bearing and Non-bearing Rats. Dig Dis Sci. 2018;63(11):2923-2929. doi: 10.1007/s10620-018-5180-7.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Введение нитрозометилмочевины ректальным катетером

Скачать (283KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Фокусы аберрантных крипт в слизистой прямой кишки: а — нормальная слизистая; b, c, d — фокусы аберрантных крипт указаны стрелками. Увеличение ×400

Скачать (362KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Множественные фокусы аберрантных крипт в слизистой прямой кишки мыши, получавшей МНМ и L-тироксин. Увеличение ×400

Скачать (107KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Тотальная ДНК. М — маркер; 1 — группа 1; 2 — группа 2; 3 — группа 3; 4 — группа 4; 5 — группа 5

Скачать (143KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Полимеразная цепная реакция. М — маркер; 1 — группа 1; 2 — группа 2; 3 — группа 3; 4 — группа 4; 5 — группа 5

Скачать (62KB)
Метаданные

© Прошин С.Н., Курбанов Р.А., Лоскутов С.И., Барсуков Н.Н., Алибеков Х.О., Качанов Д.А., Глушаков Р.И., Багатурия Г.О., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».