Immune response to primary glioblastoma

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Immunotherapy is a promising and rapidly developing method of therapy patients with different oncological pathology. Considering the demonstrated efficacy in the treatment of patients with some solid tumors, as well as low survival rates and the absence of a significant effect in the standard treatment of most patients with glioblastomas, the question of the use of immunotherapy for malignant gliomas of the brain was raised. However, to decision this problem, it is necessary to consider the interaction of the immune system with tumors of this group. The modern view of the interaction of immunity and glioblastoma is presented. Special attention is paid to the mechanisms of tumor escape and suppression of the functional activity of immune system. The current immunotherapeutic approaches in the treatment of patients with glioblastoma are presented. Interaction of glioblastoma with immune system at all the stages of tumor growth is a complex process. While planning the immunotherapy of this pathology it’s necessary to take into consideration all mechanisms used by the tumor cells to avoid the immune response and suppress it. However, the clinical studies of this type of therapy proved to be less successful than expected. Further detailed studies of immune-resistance and escape of gliobloastoma must contribute to working out more effective immunotherapy tactics.

About the authors

Sofia S. Sklyar

Polenov Russian Neurosurgical Institute — the branch of Almazov National Medical Research Centre; B.P. Konstantinov St. Petersburg Institute of Nuclear Physics

Author for correspondence.
Email: s.sklyar2017@yandex.ru

Junior Researcher of the Laboratory of Neurooncology; Junior Researcher of the Laboratory of the Center of Preclinical and Clinical Research

Russian Federation, Saint Petersburg; Gatchina

Alexander P. Trashkov

B.P. Konstantinov St. Petersburg Institute of Nuclear Physics

Email: alexander.trashkov@gmail.com

MD, PhD, Head of the Center of Preclinical and Clinical Research

Russian Federation, Gatchina

Marina V. Matsko

Clinical Scientific-Practical Center of oncology; Saint Petersburg State University; St. Petersburg Medico-Social Institute

Email: marinamatsko@mail.ru

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Senior Researcher; Assistant of the Department of Oncology; Associate Professor of Department of Oncology

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg; Saint Petersburg

Bobir I. Safarov

Polenov Russian Neurosurgical Institute — the branch of Almazov National Medical Research Centre

Email: safarovbob@mail.ru

MD, PhD, Head, 4th Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrei G. Vasiliev

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: avas7@mail.ru

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Head of the Pathophysiology Department

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Gratchev AN, Samoilova DV, Rashidova MA, et al. Tumor associated macrophages: current research and perspectives of clinical use. Advances in Molecular Oncology. 2018;5(4):20–28. (In Russ.) doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-4-20-28
  2. Ponomarev AV. Myeloid suppressor cells: general characteristics. Immunologiya. 2016;37(1):47–50. (In Russ.) doi: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-47-50
  3. Semiglazov VF, Tseluiko AI, Baldueva IA, et al. Immunology and immunotherapy in the complex treatment of malignant tumors. Medical Council. 2021;(4):248–257. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-248-257
  4. Trashkov AP, Verlov NA, Artemenko MR, et al. VEGF dynamical changes in laboratory rodents with transplanted experimental tumors of various histological types. Pediatrician (St. Petersburg). 2018;9(3):49–56. (In Russ.) doi: 10.17816/PED9349-56
  5. Aspelund A, Antila S, Proulx ST, et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med. 2015;212(7):991–999. doi: 10.1084/jem.20142290
  6. Banks WA. Characteristics of compounds that cross the blood-brain barrier. BMC Neurol. 2009;9:S3. doi: 10.1186/1471-2377-9-S1-S3
  7. Belykh E, Shaffer KV, Lin C, et al. Blood-Brain Barrier, Blood-Brain Tumor Barrier, and Fluorescence-Guided Neurosurgical Oncology: Delivering Optical Labels to Brain Tumors. Front Oncol. 2020;10:739. doi: 10.3389/fonc.2020.00739
  8. Berghoff AS, Kiesel B, Widhalm G, et al. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro-Oncology. 2015;17(8): 1064–1075. doi: 10.1093/neuonc/nou307
  9. Bielamowicz K, Fousek K, Byrd TT, et al. Trivalent CAR T cells overcome interpatient antigenic variability in glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;20(4):506–518. doi: 10.1093/neuonc/nox182
  10. Brown CE, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2016;375:2561–2569. doi: 10.1056/NEJMoa1610497
  11. Burster T, Cartner F, Bulach C, et al. Regulation of MHC I Molecules in Glioblastoma Cells and the Sensitizing of NK Cells. Pharmaceuticals. 2021;14(3):236. doi: 10.3390/ph14030236
  12. Carare RO, Bernardes-Silva M, Newman TA, et al. Solutes, but not cells, drain from the brain parenchyma along basement membranes of capillaries and arteries: significance for cerebral amyloid angiopathy and neuroimmunology. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008;34(2):131–144. doi: 10.1111/j.1365-2990.2007. 00926.x
  13. Castriconi R, Cantoni C, Della Chiesa M, et al. Transforming growth factor beta 1 inhibits expression of NKp30 and NKG2D receptors: consequences for the NK-mediated killing of dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):4120–4125. doi: 10.1073/pnas.0730640100
  14. Chen DS, Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity. 2013;39(1): 1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012
  15. Do AS-MS, Amano T, Edwards LA, et al. CD133 mRNA-Loaded Dendritic Cell Vaccination Abrogates Glioma Stem Cell Propagation in Humanized Glioblastoma Mouse Model. Mol Ther Oncolytics. 2020;18:295–303. doi: 10.1016/j.omto.2020.06.019
  16. Draaisma K, Chatzipli A, Taphoorn M, et al. Molecular evolution of IDH wild-type glioblastomas treated with standard of care affects survival and design of precision medicine trials: a report from the EORTC1542 study. J Clin Oncol. 2020;38(1):81–99. doi: 10.1200/JCO.19.00367
  17. Dunn GP, Okada H. Principles of immunology and its nuances in the central nervous system. Neuro Oncol. 2015;17(7):3–8. doi: 10.1093/neuon-c/nov175
  18. Faghfuri E, Faramarzi MA, Nikfar S, Abdollahi M. Nivolumab and pembrolizumab as immune-modulating monoclonal antibodies targeting the PD-1 receptor to treat melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2015;15(9): 981–993. doi: 10.1586/14737140.2015.1074862
  19. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):976–983. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30053-5
  20. Kim H, Zheng S, Amini SS, et al. Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and post-treatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution. Genome Res. 2015;25:316–327. doi: 10.1101/gr.180612.114
  21. Laviron M, Boissonnas A. Ontogeny of Tumor-Associated macrophages. Frontiers in Immunology. Front Immunol. 2019;10:1799. doi: 10.3389/fimmu.2019. 01799
  22. Liau LM, Ashkan K, Tran DD, et al. First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. J Transl Med. 2018;16:142. doi: 10.1186/s12967-018-1507-6
  23. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523:337–341. doi: 10.1038/nature14432
  24. Majc B, Novak M, Kopitar-Jerala N, et al. Immunotherapy of Glioblastoma: Current Strategies and Challenges in Tumor Model Development. Cells. 2021;10(2):265. doi: 10.3390/cells10020265
  25. Mastorakos P, McGavern D. The anatomy and immunology of vasculature in the central nervous system. Sci Immunol. 2019;4(37):1–29. doi: 10.1126/sciimmunol. aav0492
  26. Matsko MV, Imaynitov EN. Predictive role of O6-methylguanine DNA methyltransferase status for the treatment of brain tumors. Mehdipour P, editor. Epigenetics Territory and Cancer. Springer Dordrecht, 2015. P. 251–279. doi: 10.1007/978-94-017-9639-2_9
  27. Nduom EK, Wei J, Yaghi NK, et al. PD-L1 expression and prognostic impact in glioblastoma. Neuro-Oncology. 2016;18(2):195–205. doi: 10.1093/neuonc/nov172
  28. Nejo T, Mende A, Okada H. The current state of immunotherapy for primary and secondary brain tumors: similarities and differences. Jpn J Clin Oncol. 2020;50(11):1231–1245. doi: 10.1093/jjco/hyaa164
  29. Noch EK, Ramakrishna R, Magge R. Challenges in the Treatment of Glioblastoma: Multisystem Mechanisms of Therapeutic Resistance. World Neurosurg. 2018;116:505–517. doi: 10.1016/j.wneu.2018.04.022
  30. Novak M, Koprivnikar Krajnc M, Hrastar B, et al. CCR5-Mediated Signaling is Involved in Invasion of Glioblastoma Cells in its Microenvironment. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4199. doi: 10.3390/ijms21124199
  31. Omuro A, Vlahovic G, Lim M, et al. Nivolumab with or without ipilimumab in patients with recurrent glioblastoma: results from exploratory phase 1 cohorts of checkmate 143. Neuro-Oncology. 2018;20(5):674–686. doi: 10.1093/neuonc/nox208
  32. Ostrom QT, Gittleman H, Truitt G, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro-Oncology. 2018;20(4):1–86. doi: 10.1093/neuonc/noy131
  33. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, et al. Interferon-γ drives Treg fragility to promote Anti-tumor immunity. Cell. 2017;169(6):1130–1141. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.005
  34. Rampling R, Peoples S, Mulholland PJ, et al. A cancer research UK first time in human phase i trial of IMA950 (novel multipeptide therapeutic vaccine) in patients with newly diagnosed glioblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(19):4776–4785. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0506
  35. Ratnam NM, Gilbert MR, Giles AJ. Immunotherapy in CNS cancers: the role of immune cell trafficking. Neuro Oncol. 2019;21(1):37–46. doi: 10.1093/neuonc/noy084
  36. Salinas RD, Durgin JS, O’Rourke D. Potential of Glioblastoma — Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR) CAR T Therapy. CNS Drugs. 2020;34:127–145. DOI: 10.1007/ s40263-019-00687-3
  37. Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE, et al. Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol. 2010;28(31):4722–4729. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6963
  38. Sanders S, Debinski W. Challenges to successful implementation of the immune checkpoint inhibitors for treatment of glioblastoma. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2759. doi: 10.3390/ijms21082759
  39. Tawbi HA-H, Forsyth PAJ, Algazi AP, et al. Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: results of the phase II study CheckMate 204. J Clin Oncol. 2017;35(15):9507. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9507
  40. Wainwright DA, Balyasnikova IV, Chang AL, et al. IDO expression in brain tumors increases the recruitment of regulatory T cells and negatively impacts survival. Clin Cancer Res. 2012;18(22):6110–6121. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-213
  41. Wang Q, Hu B, Hu X, et al. Tumor evolution of glioma intrinsic gene expression subtype associates with immunological changes in the microenvironment. Cancer Cell. 2017;32(1):42–56. doi: 10.1016/j.ccell.2017.06.003
  42. Wang X, Guo G, Guan H, et al. Challenges and potential of PD-1/PD-L1 checkpoint blockade immunotherapy for glioblastoma. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:87. doi: 10.1186/s13046-019-1085-3
  43. Wen PY, Weller M, Lee EQ, et al. Glioblastoma in adults: a Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directions. Neuro Oncol. 2020;22(8):1073–1113. doi: 10.1093/neuonc/noaa106

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Cancer-Immunity Cycle [14]

Download (290KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. The local immune response and immunosuppressive mechanisms. A — synthesis of new vessels by the tumor; B — effector lymphocytes cross the vessel wall to perivascular space, and then T-lympocytes are recognized by dendritic cells and macrophages; C — destruction of astocytes’ foot and migration of T-lymphocytes to the tumor; D — immunosuppression by glioblastoma microenvironment

Download (380KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Immunosuppressive mechanisms of glioblastoma microenvironment. Designation of cells and their components as in Fig. 2. VEGF — vascular endothelium growth factor; ММР — metalproteinase; EGF — epidermal growth factor; IL — interleukin; TGF-β — transforming growth factor β; IFN-γ — interferon-γ; IDO — idolamine2,3-dioxigenase; CCL — chemokine ligand; CSF — colony-stimulating factor; GM-CSF — granulocyte-macrophagal colony-stimulating factor; LAG3 — lymphocyte activating gene 3; TIM3 — T-cell Ig and mucine domen 3; TCR — T-cell receptor; MHC — main histocompatibility complex; CEACAM-1 — cancer-embryonic antigen-associated cell adhesion molecule-1; STAT3 — signal transducer and activator of transcription-3; CXCL2 — chemokine (C-X-C motif) ligand 2; PD-L1/2 — programmed death-ligand 1/2; CTLA-4 — cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD80/86 — cluster of differentiation 80/86; NK-кл — killer cells

Download (236KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 Sklyar S.S., Trashkov A.P., Matsko M.V., Safarov B.I., Vasiliev A.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».