Problems and achievements in the study of clinical and genetic aspects of cystic fibrosis

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Cystic fibrosis is a common hereditary autosomal recessive disease characterized by pronounced genetic heterogeneity, associated clinical polymorphism, severe course and prognosis. The disease occurs worldwide in representatives of various populations and ethnic groups, with equal frequency among the male and female population. The molecular pathogenesis of the disease is based on disturbances in the synthesis, structure and function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein (CFTR), which leads to various functional disorders in the work of chloride channels. As a result, the viscosity of secretions increases and exocrinopathy develops, which leads to disruption in the functioning of all organs and systems. The main cause of cystic fibrosis is a mutation in the CFTR gene. There are seven genetic classes of mutations in the CFTR gene, they mainly determine the severity of the disease. The main criterion in the diagnosis of cystic fibrosis is an increase in the concentration of chlorine ions in the secretion of sweat glands of more than 60 mmol/l when performing a sweat test using the classical Gibson–Cook method. An exception is a mutation in the CFTR– 3849+10kbC>T gene, which is associated with a normal or borderline sweat test result. For a long time, the treatment of patients suffering from cystic fibrosis was symptomatic, while the course of the disease remained severe and led to early mortality of patients. However, in recent decades, modern achievements in the field of studying the molecular genetic aspects of cystic fibrosis have made it possible to make a scientific breakthrough in the creation of pathogenetic therapy for this disease. New effective drugs that improve the health of patients and their quality of life have appeared. The relevance of studying the molecular mechanism of the disease for the development of a personalized approach in the treatment of cystic fibrosis is increasing, which is a promising direction on the way to gaining health for this category of patients.

About the authors

Guzel R. Ayupova

Republican Medical Genetic Center; Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: guzel8319@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6175-9764

Postgrad. Stud., Depart. of Medical Genetics and Fundamental Medicine; Pediatrician

Russian Federation, Ufa, Russia

Ildar R. Minniakhmetov

Republican Medical Genetic Center; Bashkir State Medical University

Email: minniakhmetov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7045-8215

Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof., Depart. of Medical Genetics and Fundamental Medicine; Director

Russian Federation, Ufa, Russia

Rita I. Khusainova

Republican Medical Genetic Center; Bashkir State Medical University

Email: ritakh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8643-850X

D. Sci. (Biol.), Prof., Depart. of Medical Genetics and Fundamental Medicine; Deputy Director

Russian Federation, Ufa, Russia; Ufa, Russia

References

  1. Zvereff Val V, Faruki Hawazin, Edwards Marcia, Friedman Kenneth J. Cystic fibrosis carrier screening in a North American population. Genet Med. 2014;7:539–546. doi: 10.1038/gim.2013.188.
  2. Kapranov NI. Cystic fibrosis. The current state of the problem. Pul’monologiya. 2006(suppl):5–11. (In Russ.)
  3. Voronkova AYu, Amelina EL, Kashirskaya NYu, Kondrat’evа EI. Registr bol'nykh mukovistsidozom v Rossiyskoy Federatsii. 2019 god. (Russian Federation cystic fibrosis patients Register. 2019 year.) Moscow: Medpraktika-M; 2021. 68 р. (In Russ.)
  4. Baatallah N, Bitam S, Martin N, Servel N, Costes B, Mekki C, Chevalier B, Pranke I, Simonin J, Girodon E, Hoffmann B, Mornon JP, Callebaut I, Sermet-Gaudelus I, Fanen P, Edelman A, Hinzpeter A. Cis variants identified in F508del complex alleles modulate CFTR channel rescue by small molecules. Hum Mutat. 2018;39(4):506–514. doi: 10.1002/humu.23389.
  5. Southern KW, Patel S, Sinha IP, Nevitt SJ. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8(8):CD010966. doi: 10.1002/14651858.CD010966.pub2.
  6. Hong-Xia Wu, Min Zhu, Xiao-Feng Xiong, Jia Wei, Kai-Quan Zhuo, De-Yun Cheng. Efficacy and safety of CFTR corrector and potentiator combination therapy in patients with cystic fibrosis for the F508del-CFTR homozygous mutation: A systematic review and meta-analsis. Adv Ther. 2019;36(2):451–461. doi: 10.1007/s12325-018-0860-4.
  7. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Xiaohong H, Cipolli M, Colombo C, Davies JC, De Boeck K, Flume PA, Konstan MW, McColley SA, -McCoy K, McKone EF, Munck A, Ratjen F, Rowe SM, Waltz D, Boyle MP, TRAFFIC Study Group; TRANSPORT Study Group. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373(3):220–231. doi: 10.1056/NEJMoa1409547.
  8. James Littlewood OBE. The history of cystic fibrosis by Dr. James Littlewood O.B.E. 2018. http://www.cfmedicine.com/history (access date: 20.02.2018).
  9. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child. 1938;56(2):344–399. doi: 10.1001/archpedi.1938.01980140114013.
  10. Hunter MJ, Treharne KJ, Winter AK, Cassidy DM, Land S, Mehta A. Expression of wild-type CFTR suppres¬ses NF-κB-Driven inflammatory signaling. PLoS ONE. 2010;5(7):e11598. doi: 10.1371/journal.pone.0011598.
  11. Stollar F, Adde FV, Cunha MT, Leone C, Rodrigues JC. Shwachman–Kulczycki score still useful to monitor cystic fibrosis severity. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(6):979–983. doi: 10.1590/s1807-59322011000600010.
  12. Hoiby N, Flensborg EW, Beck B, Friis B, Jacobsen SV, Jacobsen L. Pseudomonas Aeruginosa infection in cystic fibrosis. Diagnostic and prognostic significance of Pseudomonas Aeruginosa precipitins determined by means of crossed immunoelectrophoresis. Scand J Respir Dis. 1977;58(2):65-79. PMID: 404701.
  13. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, Vasiljev KM, Boro¬witz D, Bowman CM, Marshall BC, Marshall S, Smith AL. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med. 1999;340(1):23–30. doi: 10.1056/NEJM199901073400104.
  14. Matthews LW, Doershuk CF, Wise M, Eddy G, Nudelman H, Spector S. A therapeutic regimen for patients with cystic fibrosis. J Pediatr. 1964;65:558–575. doi: 10.1016/s0022-3476(64)80290-0.
  15. Kraemer R, Rüdeberg A, Hadorn B, Rossi E. Relative underweight in cystic fibrosis and its prognostic value. Acta Paediatr Scand. 1978;67(1):33–37. doi: 10.1111/j.1651-2227.1978.tb16273.x.
  16. Pearson H. Human genetics: One gene, twenty years. Nature. 2009;460(7252):164–169. doi: 10.1038/460164a.
  17. Go-lubtsova OI, Krasovsky SA, Pavlov PI, Polyakov AV, Stepanova AA, Usacheva MV. Features of cystic fibrosis in the Chuvash Republic. Pulmonologiya. 2013;(3):80–88. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2013-0-3-80-88.
  18. Kapranov NI, Kashirskaya NYu. Mukovistsidoz. (Cystic fibrosis.) Moscow: Medpraktika-M; 2014. 672 р. (In Russ.)
  19. Kapranov NI, Kashirskaya NYu, Asherova IK, Kondratyeva EI, Sherman VD. Historical and modern aspects of cystic fibrosis in Russia. Pediatric pharmacology. 2013;10(6):53–60. (In Russ.) doi: 10.15690/pf.v10i6.896.
  20. Kondrat’eva EI, Kashirskaya NYu, Kapranov NI. Natsional'nyy konsensus «Mukovistsidoz: opredelenie, diagnosticheskie kriterii, terapiya». (National consensus “Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy”.) Moscow: Borges; 2016. 205 р. (In Russ.)
  21. Kistoznyy fibroz (mukovistsidoz). Klinicheskie rekomendatsii. 2021. (Cystic fibrosis. Clinical guidelines. 2021.) https://mukoviscidoz.org/klinicheskie-rekomendatsii-kistoznyj-fibroz-mukovistsidoz-2020.html (access date: 13.10.2021). (In Russ.)
  22. Fajac I, Wainwright CE. New treatments targeting the basic defects in cystic fibrosis. Presse Med. 2017;46(6 Pt 2):e165–e175. doi: 10.1016/j.lpm.2017.01.024.
  23. Kondratyeva EI, Amelina EL, Chernukha MYu, Sherman VD, Krasovskiy SA, Kashirskaya NYu, Simonova OI, Avdeev SN, Na¬mazova-Baranova LS, Gembitskaya TE, Kutsev SI. Review of clinical guidelines “Cystic fibrosis”, 2020. Pulmonolo¬giya. 2021;31(2):135–146. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-135-146.
  24. Crossley JR, Elliott RB, Smith PA. Dried blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet. 1979;313(8114):472–474. doi: 10.1016/s0140-6736(79)90825-0.
  25. Castellani C, Southern KW, Brownlee K, Dan¬kert Roelse J, Duff A, Farrell M, Mehta A, Munck A, Pollitt R, Sermet-Gaudelus I, Wilcken B, Ballmann M, Corbetta C, de Monestrol I, Farrell P, Feilcke M, Férec C, Gartner S, Gaskin K, Hammermann J, Kashirskaya N, Loeber G, Macek MJr, Mehta G, Reiman A, Rizzotti P, Sammon A, Sands D, Smyth A, Sommerburg O, Torresani T, Travert G, Vernooij A, Elborn S. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening. J Cyst Fibros. 2009;8(3):153–173. doi: 10.1016/j.jcf.2009.01.004.
  26. Tolstova VD, Kashirskaya NYu, Kapranov NI. Mass screening of newborns for cystic fibrosis in Russia. Pharmateka. 2008;(1):38–44. (In Russ.)
  27. Cheillan D, Vercherat M, Chevalier-Porst F, Charcosset M, Rolland MO, Dorche C. False-positive results in neonatal screening for cystic fibrosis based on a three-stage protocol (IRT/DNA/IRT): should we adjust IRT cut-off to ethnic origin? J Inherit Metab Disease. 2005;28:813–818. doi: 10.1007/s10545-005-0067-0.
  28. Kapranov NI, Kashirskaya NYu. Mukovistsidoz. Sovremennye dostizheniya i aktual'nye problemy. Metodicheskie rekomendatsii. Izdanie 3-e, pererabotannoe i dopolnennoe. (Cystic fibrosis. Modern achievements and current problems. Methodological recommendations. 3rd edition, revised and expanded.) M.: LLC “4TE Art”; 2008. 124 р. (In Russ.)
  29. Giusti R. New York State Cystic Fibrosis Newborn Screening Consortium. Elevated IRT levels in African — American infants: implications for newborn screening in an ethnically diverse population. Pediatr Pulmonol. 2008;43:638–641. doi: 10.1002/ppul.20824.
  30. Amelina EL, Efremova AS, Melyanovskaya YuL, Bulatenko NV, Bukharova TB, Kashirskaya NYu, Krasovskiy SA, Goldshtein DV. Functional tests for assessment of residual CFTR channel activity and persona¬lized selection of efficacious CFTR-modulators for cystic fibrosis patients with “mild” and “severe”: genetic variants. Pulmonologiya. 2021;31(2):167–177. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-167-177.
  31. Efremova AS, Melyanovskaya YuL, Bulatenko NV, Odinaeva ND, Orlov AV, Pashkevich AA, Adyan TA, Kondratyeva EI. Description of rare alleles of the CFTR gene in cystic fibrosis using functional tests and forskolin-induced swelling assay in rectal organoids. Pulmonologiya. 2021;31(2):178–188. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-178-188.
  32. Kutsev SI, Izhevskaya VL, Kondratyeva EI. Targeted therapy for cystic fibrosis. Pulmonologiya. 2021;31(2):226–236. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.
  33. Jungas T, Motta I, Duffieux F, Fanen P, Stoven V, Ojcius DM. Glutathione levels and BAX activation during apoptosis due to oxidative stress in cells expressing wild-type and mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem. 2002;277(31):27912–27918. doi: 10.1074/jbc.M110288200.
  34. Kogan I, Ramjeesingh M, Li C, Kidd JF, Wang Y, Leslie EM, Cole SPC, Bear CE. CFTR directly mediates nucleotide-regulated glutathione flux. EMBO J. 2003;22(9):1981–1989. doi: 10.1093/emboj/cdg194.
  35. Castellani C, Cuppens H, Macek MJr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis muttion analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179–196. doi: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.
  36. Petrova NV, Kashirskaya NY, Krasovskiy SA, Amelina EL, Kondratyeva EI, Marakhonov AV, Vasilyeva TA, Voronkova AY, Sherman VD, Ginter EK, Kutsev SI, Zinchenko RA. Clinical presentation of the c.3844T>C (p.Trp1282Arg, W1282R) variant in Russian cystic fibrosis patients. Genes. 2020;11(10):1137. doi: 10.3390/genes11101137.
  37. Castellani C, Cuppens H, Macek MJr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodgel J, Doullm I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Knowles M, Munckt A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis muttion ana¬lysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179–196. doi: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.
  38. Brennan M-L, Schrijver I. A review of associated phenotypes, use of molecular diagnostic approaches, genetic characteristics, progress, and dilemmas. J Mol Diagn. 2016;18(1):3–14. doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.06.010.
  39. Smirnikhina SA, Lavrov AV. Gene the¬rapy of hereditary diseases by CRISRP/Cas9 technology in vivo. Meditsinskaya genetika. 2016;15(9):3–11. (In Russ.)
  40. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuberger T, Turnbull A, Singh A, Joubran J, Hazlewood A, Zhou J, McCartney J, Arumugam V, Decker C, Yang J, Young C, Olson ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu P. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(44):18825–18830. doi: 10.1073/pnas.0904709106.
  41. Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, van der Ent CK, Moeller A, Simard C, Wang LT, Ingenito EP, ¬McKee C, Lu Y, Lekstrom-Himes J, Elborn JS. Tezacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017;377(21):2013–2023. doi: 10.1056/NEJMoa1709846.
  42. Flume PA, Liou TG, Borowitz DS, Li H, Yen K, Ordoñez CL, Geller DE, VX 08-770-104 Study Group. Ivacaftor in subjects with cystic fibrosis who are homozygous for the F508del-CFTR mutation. Chest. 2012;142(3):718–724. doi: 10.1378/chest.11-2672.
  43. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus re¬commendation of the American College of Medical Gene¬tics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

© 2022 Eco-Vector




Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».