Состояние системы репарации повреждений ДНК в гастроинтестинальных стромальных опухолях и перспективы их терапии
- Авторы: Бойчук С.В.1,2, Рамазанов Б.Р.1, Галембикова А.Р.1, Галеев О.Р.1, Мустафин И.Г.1, Дусинг А.2
-
Учреждения:
- Казанский государственный медицинский университет
- Раковый центр университета г. Питтсбурга, США
- Выпуск: Том 95, № 6 (2014)
- Страницы: 888-891
- Тип: Экспериментальная медицина
- URL: https://ogarev-online.ru/kazanmedj/article/view/1999
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ1999
- ID: 1999
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Изучить уровень экспрессии белков, участвующих в различных путях репарации повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в гастроинтестинальных стромальных опухолях с целью выявления дефектов в системах репарации повреждений ДНК и поиска эффективных средств их терапии. Методы. Исследования проводили на фибробластах человека, иматиниб-чувствительных и резистентных линиях гастроинтестинальных стромальных опухолей, а также линиях лейомиосарком. Клетки культивировали в чашках Петри в соответствующих культуральных средах с добавлением эмбриональной телячьей сыворотки, L-глутамина и антибиотиков в условиях СО2-инкубатора (37 °C и 5% СО2). Уровень экспрессии белков оценивали методом иммуноблоттинга. Результаты. Было выявлено значительное снижение уровня экспрессии белка BRCA1 у подавляющего большинства линий гастроинтестинальных стромальных опухолей, сопровождавшееся увеличением уровня экспрессии рекомбиназы Rad51, что может свидетельствовать о нарушениях процессов гомологичной рекомбинации. Данный феномен был характерен для гастроинтестинальных стромальных опухолей и не наблюдался в клетках лейомиосарком. Кроме того, во всех изученных гастроинтестинальных стромальных опухолях (в отличие от лейомиосарком) отмечено значительное увеличение уровня экспрессии О6-метилгуанин ДНК-метилтрансферазы, служащей ключевым фактором восстановления О6-алкилированных повреждений ДНК. У большинства гастроинтестинальных стромальных опухолей также был отмечен повышенный уровень экспрессии MHM6, участвующего в репарации ошибочно спаренных оснований ДНК. Примечательно, что у всех гастроинтестинальных стромальных опухолей было выявлено повышение уровня экспрессии топоизомераз. Вывод. Выявленные нарушения экспрессии некоторых белков-репарантов повреждений ДНК в гастроинтестинальных стромальных опухолях (например, топоизомераз) позволяют их рассматривать в качестве перспективных мишеней в данных опухолях, определяющих их чувствительность к соответствующим ингибиторам.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Сергей Васильевич Бойчук
Казанский государственный медицинский университет; Раковый центр университета г. Питтсбурга, США
Email: boichuksergei@mail.ru
Булат Рашитович Рамазанов
Казанский государственный медицинский университет
Айгуль Рафиковна Галембикова
Казанский государственный медицинский университет
Оскар Рустемович Галеев
Казанский государственный медицинский университет
Ильшат Ганиевич Мустафин
Казанский государственный медицинский университет
Аннет Дусинг
Раковый центр университета г. Питтсбурга, США
Список литературы
- Boichuk S., Lee D.J., Mehalek K.R. et al. An unbiased compound screen identifies unexpected drug sensitivities and novel treatment options for gastrointestinal stromal tumors (GISTs) // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74, N 4. - P. 1200-1213.
- Burgess D.J., Doles J., Zender L. et al. Topoisomerase levels determine chemotherapy response in vitro and in vivo // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 105. - P. 9053-9058.
- Demetri G.D., Reichardt P., Kang Y.-K. et al. GRID study investigators, efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 295-302.
- Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 472-480.
- Gramza A.W., Corless C.L., Heinrich M.C. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 7510-7518.
- Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors // Science. - 1998. - Vol. 279. - P. 577-580.
- Kellner U., Sehested M., Jensen P.B. et al. Culprit and victim - DNA topoisomerase II // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 235-243.
- Maurel J., Martins A.S., Poveda A. et al. Imatinib plus low-dose doxorubicin in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors refractory to high-dose imatinib // Cancer. - 2010. - Vol. 116. - P. 3692-3701.
- Rock E.P., Goodman V., Jiang J.X. et al. Food and Drug Administration drug approval summary: Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma // Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 107-113.
- Rubin B.P., Singer S., Tsao C. et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 8118-8121.
- Verweij J., Casali P.G., Zalcberg J. et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 1127-1134.
Дополнительные файлы
