Оценка эффективности цитотерапии у женщин с ранними репродуктивными потерями

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Цитотерапия, или аллоиммунизация, лимфоцитами партнера — метод активной иммунокоррекции путем искусственной иммунизации аллогенными отцовскими или донорскими лейкоцитами или их фрагментами до беременности и на ранних сроках — эффективный способ коррекции иммунорегуляции, позволяющий повысить эффективность протоколов вспомогательных репродуктивных технологий и число успешных беременностей, закончившихся живорождением у пар с привычным невынашиванием беременности.

Цель — оценить клиническую и лабораторную эффективность цитотерапии у супружеских пар с репродуктивными нарушениями в анамнезе.

Материалы и методы. В исследование включены 77 супружеских пар с привычным выкидышем, первичным бесплодием, повторными неудачами имплантации при экстракорпоральном оплодотворении. Критерии включения: возраст от 20 до 44 лет, две неудачи имплантации и более при экстракорпоральном оплодотворении и/или два самопроизвольных прерывания беременности и более до 20 нед., нормальный кариотип абортуса и партнеров, типирование генов системы HLA (human leukocyte antigen, главного комплекса гистосовместимости) II класса по трем локусам (DQA1, DQB1, DRB1) супружеской паре. Всем женщинам перед планируемой беременностью проводили цитотерапию в качестве монотерапии. Для исследования иммунного статуса обследовали кровь пациенток и устанавливали количество натуральных киллеров (NK-клеток, CD3CD16+CD56+), натуральных Т-киллеров (NKT-клеток, CD3+CD16+CD56+), активность NK-клеток по спонтанной или активированной экспрессии CD107a.

Результаты. Из 77 женщин, включенных в исследование, у 32 не прошло 12 мес. для регистрации беременности, поэтому из оставшихся 48 супружеских пар — у 32 (66,7 %) было зарегистрировано наступление беременности в течение 12 мес. после иммунизации. Среди пациенток с привычным выкидышем беременность наступила в 87,0 % случаев, и в 45,2 % — закончилась рождением здорового доношенного ребенка, а у 29,0 % женщин в настоящее время беременность развивается. Среди пациенток с первичным бесплодием и повторными неудачами имплантации при экстракорпоральном оплодотворении беременность наступила в 35,3 % случаев. При сравнении показателей функциональной активности NK-клеток периферической крови до и через 2 нед. после второй цитотерапии отмечено статистически значимое снижение общего количества NK-клеток на 5,1 % (р = 0,015).

Заключение. Цитотерапия эффективна у пациентов с привычной потерей плода на раннем сроке гестации и в 87 % случаев приводит к наступлению беременности, а в 74 % случаев — к ее пролонгированию после 13 нед. Эффект процедуры оправдан ее иммунорегуляторными функциями, что проявлено в снижении общего количества NK-клеток.

Об авторах

Маргарита Олеговна Шенгелия

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: bakleicheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0103-8583
SPIN-код: 7831-2698

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Олеся Николаевна Беспалова

Научно исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: shiggerra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-5953
SPIN-код: 4732-8089

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Сергеевна Жернакова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта

Email: tatazhernakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5131-4363
SPIN-код: 3913-7697

MD

Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Амировна Корнюшина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: hapacheva@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-5918-2697
SPIN-код: 5844-1975

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Владимировна Пачулия

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: for.olga.kosyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4116-0222
SPIN-код: 1204-3160
Scopus Author ID: 57299197900

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Вячеслав Александрович Семенов

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта

Email: semenov.v.a@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-1777-9650
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Сарибегова В.А., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., и др. Влияние иммуноцитотерапии на течение и исходы беременностей у женщин с привычным выкидышем в зависимости от срока наступления беременности // Журнал Акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66, N S. С. 36–37. EDN: YLAOIG
  2. Francisco P.D., Tan-Lim C.S.C., Agcaoili-De Jesus M.S.L. Efficacy of lymphocyte immunotherapy in the treatment of recurrent pregnancy loss from alloimmunity: a systematic review and meta-analysis // Am J Reprod Immunol. 2022. Vol. 88, N 4. ID: e13605. doi: 10.1111/aji.13605
  3. Ramhorst R., Agriello E., Zittermann S., et al. Is the paternal mononuclear cells’ immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? // Am J Reprod Immunol. 2000. Vol. 44, N 3. P. 129–135. doi: 10.1111/j.8755-8920.2000.440301.x
  4. Pandey M.K., Agrawal S. Prevalence of anti-idiotypic antibodies in pregnancy v/s recurrent spontaneous abortion (RSA) women // Obstet Gynaecol Today. 2002. Vol. 10. P. 574–578.
  5. Hajipour H., Nejabati H.R., Latifi Z., et al. Lymphocytes immunotherapy for preserving pregnancy: mechanisms and challenges // Am J Reprod Immunol. 2018. Vol. 80, N 3. ID: e12853. doi: 10.1111/aji.12853
  6. Günther V., Alkatout I., Meyerholz L., et al. Live birth rates after active immunization with partner lymphocytes // Biomedicines. 2021. Vol. 29, N 9(10). P. 1350. doi: 10.3390/biomedicines9101350
  7. Meng L., Tan J., Du T., et al. The effects of LIT and MLR-Bf on immune biomarkers and pregnancy outcomes in women with previous early recurrent miscarriage: a retrospective study // Front Immunol. 2021. Vol. 4, N 12. ID: 642120. doi: 10.3389/fimmu.2021.642120
  8. Arefieva A., Nikolaeva M., Stepanova E., et al. Association of CD200 expression in paternal lymphocytes with female Th1/Th2 balance and pregnancy establishment at immunotherapy of recurrent spontaneous abortion // Am J Reprod Immunol. 2021. Vol. 85, N 3. ID: e13355. doi: 10.1111/aji.13355
  9. Sarkesh A., Sorkhabi A.D., Ahmadi H., et al. Allogeneic lymphocytes immunotherapy in female infertility: lessons learned and the road ahead // Life Sci. 2022. Vol. 299. ID: 120503. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120503
  10. Moffett A., Chazara O., Colucci F. Maternal allo-recognition of the fetus // Fertil Steril. 2017. Vol. 107, N 6. P. 1269–1272. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.001
  11. Krechetova L.V., Vanko L.V., Vtorushina V.V., et al. Lymphocyte activation in the development of immune tolerance in women with recurrent pregnancy loss // Biochemistry (Mosc). 2020. Vol. 85, N 5. P. 583–593. doi: 10.1134/S0006297920050077
  12. Говалло В.И., Сидельникова В.М. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей // Акушерство и гинекология. 1983. № 12. С. 25–27.
  13. Chen J., Liu B., Zhang Y., et al. Effect of immunotherapy on patients with unexplained recurrent spontaneous abortion // Ann Palliat Med. 2020. Vol. 9, N 5. P. 2545–2550. doi: 10.21037/apm-19-440b
  14. Sarno M., Cavalcante M.B., Niag M., et al. Gestational and perinatal outcomes in recurrent miscarriages couples treated with lymphocyte immunotherapy // Eur J Obstet Gynecol Biol X. 2019. Vol. 7, N 3. ID: 100036. doi: 10.1016/j.eurox.2019.100036
  15. Eidizadeh A., Papert S., Valk J., et al. Adverse drug reactions following lymphocyte immunotherapy for the treatment of infertility: a retrospective study // J Obstet Gynaecol Res. 2022. Vol. 48, N 10. P. 2571–2582. doi: 10.1111/jog.15348
  16. Li J., Gu Y., Zhang S., et al. Effect of prepregnancy lymphocyte active immunotherapy on unexplained recurrent miscarriage, pregnancy success rate, and maternal-infant outcome // BioMed Res Int. 2021. Vol. 2021. ID: 7878752. doi: 10.1155/2021/7878752
  17. Liu S., Gu X., Weng R. Clinical effect of lymphocyte immunotherapy on patients with unexplained recurrent spontaneous abortion // Immun Inflamm Dis. 2021. Vol. 9, N 4. P. 1272–1278. doi: 10.1002/iid3.474
  18. Rezayat F., Esmaeil N., Rezaei A., et al. Contradictory effect of lymphocyte therapy and prednisolone therapy on CD3+CD8+CD56+ natural killer t population in women with recurrent spontaneous abortion // J Hum Reprod Sci. 2023. Vol. 16, N 3. P. 246–256. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_8_23
  19. Aslanian-Kalkhoran L., Kamrani A., Alipourfard I., et al. The effect of lymphocyte immunotherapy (LIT) in modulating immune responses in patients with recurrent pregnancy loss (RPL) // Int Immunopharmacol. 2023. Vol. 121. ID: 110326. doi: 10.1016/j.intimp.2023.110326
  20. Gharesi-Fard B., Zolghadri J., Kamali-Sarvestani E. Effect of leukocyte therapy on tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma production in patients with recurrent spontaneous abortion // Am J Reprod Immunol. 2008. Vol. 59, N 3. P. 242–250. doi: 10.1111/j.1600-0897.2007.00569.x
  21. Díaz-Hernández I., Alecsandru D., García-Velasco J.A., et al. Uterine natural killer cells: from foe to friend in reproduction // Hum Reprod Update. 2021. Vol. 27, N 4. P. 720–746. doi: 10.1093/humupd/dmaa062
  22. Günther V., Alkatout I., Junkers W., et al. Active immunisation with partner lymphocytes in female patients who want to become pregnant – current status // Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2018. Vol. 78, N 3. P. 260–273. doi: 10.1055/s-0044-101609
  23. Liang X., Qiu T., Qiu L., Wang X., et al. Female third party lymphocytes are effective for immunotherapy of patients with unexplained primary recurrent spontaneous abortion: a retrospective analysis of outcomes // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015. Vol. 20, N 6. P. 428–437. doi: 10.3109/13625187.2015.1046593
  24. Sarkesh A., Sorkhabi A.D., Ahmadi H., et al. Allogeneic lymphocytes immunotherapy in female infertility: lessons learned and the road ahead // Life Sci. 2022. Vol. 15, N 299. ID: 20503. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120503
  25. Parhizkar F., Motavalli-Khiavi R., Aghebati-Maleki L., et al. The impact of new immunological therapeutic strategies on recurrent miscarriage and recurrent implantation failure // Immunol Lett. 2021. Vol. 236. P. 20–30. doi: 10.1016/j.imlet.2021.05.008
  26. Беспалова О.Н. Генетические факторы риска невынашивания беременности: дис. … докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2009. Режим доступа: https://www.dissercat.com/content/geneticheskie-faktory-riska-nevynashivaniya-beremennosti/read. Дата обращения: 01.06.2024
  27. Robertson S.A., Care A.S., Moldenhauer L.M. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnance // J Clin Invest. 2018. Vol. 128, N 10. P. 4224–4235. doi: 10.1172/JCI122182
  28. Piccinni M.P., Raghupathy R., Saito S., et al. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction // Front Immunol. 2021. Vol. 28, N 12. ID: 717808. doi: 10.3389/fimmu.2021.717808
  29. Yuan M.M., Du M.R., Wang M.Y., et al. Combination of CD4(+)CD25(+)CD127(-) regulatory T cells with MLC-BE and BE-Ab2: an efficient evaluation of the therapy of paternal lymphocyte induced immunization in unexplained recurrent spontaneous abortion patients // Int J Clin Exp Pathol. 2015. Vol. 8, N 4. P. 4022–4032.
  30. Agrawal S., Kishore R., Halder A., et al. Outcome of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion following immunotherapy with allogeneic lymphocytes // Hum Reprod. 1995. Vol. 10, N 9. P. 2280–2284. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136285
  31. Aoki K., Kajiura S., Matsumoto Y., et al. Clinical evaluation of immunotherapy in early pregnancy with x-irradiated paternal mononuclear cells for primary recurrent aborters // Am J Obstet Gynecol. 1993. Vol. 169, N 3. P. 649–653. doi: 10.1016/0002-9378(93)90638-y
  32. Beer A.E., Quebbeman J.F., Ayers J.W., et al. Major histocompatibility complex antigens, maternal and paternal immune responses, and chronic habitual abortions in humans // Am J Obstet Gynecol. 1981. Vol. 141, N 8. P. 987–999. doi: 10.1016/s0002-9378(16)32690-4
  33. Kishore R., Agarwal S., Halder A., et al. HLA sharing, anti-paternal cytotoxic antibodies and MLR blocking factors in women with recurrent spontaneous abortion // J Obstet Gynaecol Res. 1996. Vol. 22, N 2. P. 177–183. doi: 10.1111/j.1447-0756.1996.tb00962.x
  34. Smith J.B., Cowchock F.S. Immunological studies in recurrent spontaneous abortion: effects of immunization of women with paternal mononuclear cells on lymphocytotoxic and mixed lymphocyte reaction blocking antibodies and correlation with sharing of HLA and pregnancy outcome // J Reprod Immunol. 1988. Vol. 14, N 2. P. 99–113. doi: 10.1016/0165-0378(88)90062-9
  35. Agarwal S., Kishore R., Halder A, et al. Outcome of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion following immunotherapy with allogeneic lymphocytes // Hum Reprod. 1995. Vol. 10, N 9. P. 2280–2284. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136285
  36. Motak-Pochrzest H., Malinowski A. Polish experiences with paternal lymphocyte immunization in women with recurrent miscarriages // Neuroendocrinol Lett. 2015. Vol. 36, N 6. P. 572–577.
  37. Fainboim L., Belén S., González V., et al. Evaluation of paternal lymphocyte immunotherapy and potential biomarker mixed lymphocyte reaction-blocking factor in an Argentinian cohort of women with unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained infertility // Am J Reprod Immunol. 2021. Vol. 86, N 2. ID: e13422. doi: 10.1111/aji.13422
  38. Антух Е.И., Смирнова И.В. Метод иммунизации лимфоцитами мужа в лечении привычного невынашивания // Охрана материнства и детства. 2011. № 1(17). С. 66–68. EDN: ODCNCP
  39. Мамедли Г.Х., Бабаева Г.И., Азизова М.Э., и др. Гомология антигенов HLA II класса, как причина ранних репродуктивных потерь // Биомедицина (Баку). 2021. T. 19, № 2. С. 18–23. doi: 10.24412/1815-3917-2021-2-18-23
  40. Alexandrova M., Manchorova D., Dimova T. Immunity at maternal-fetal interface: KIR/HLA (Allo)recognition // Immunol Rev. 2022. Vol. 308, N 1. P. 55–76. doi: 10.1111/imr.13087
  41. Xu L., Li Y., Sang Y., et al. Crosstalk between trophoblasts and decidual immune cells: the cornerstone of maternal-fetal immunotolerance // Front Immunol. 2021. Vol. 25, N 12. ID: 642392. doi: 10.3389/fimmu.2021.642392

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. Распределение по количеству совпадений по системе HLA II класса среди супружеских пар с репродуктивными нарушениями

Скачать (148KB)
3. Рис. 2. Распределение наиболее часто встречающихся совпадений у аллелей трех локусов системы HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1) у супружеских пар с репродуктивными нарушениями

Скачать (255KB)
4. Рис. 3. Эффективность цитотерапии на основании наступления беременности

Скачать (327KB)
5. Рис. 4. Исходы лечения у обследованных женщин

Скачать (121KB)
6. Рис. 5. Динамика изменений показателей функциональной активности натуральных киллеров (NK-клеток) и натуральных Т-киллеров (NKТ-клеток) периферической крови до цитотерапии и через две недели после повторной иммунизации. Точки обозначают «выбросы» из общей группы по статистическому анализу, не входящие в 95 % доверительный интервал

Скачать (291KB)

© Эко-Вектор, 2024



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».