Влияние репродуктивно значимых аутоантител, определяемых в фолликулярной жидкости, на качество получаемых ооцитов и эмбрионов, а также на показатели имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. По данным некоторых исследований установлено, что результативность протоколов экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида у пациенток с носительством различных аутоантител значительно ниже, чем у женщин, негативных на аутоантитела. Однако существуют и противоположные данные, указывающие на отсутствие влияния аутоантител на исходы лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий.

Цель — оценить эмбриологические параметры, а также клиническую эффективность программ лечения бесплодия в протоколах экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида у женщин в зависимости от наличия репродуктивно значимых аутоантител.

Материалы и методы. В проспективное исследование включены 90 пациенток с бесплодием, проходящих лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий. Фолликулярная жидкость, полученная в день трансвагинальной пункции фолликулов, была исследована с помощью коммерческих тест-систем для иммуноферментного анализа на широкой панели аутоантител. В основную группу (n = 52) вошли женщины с определяемыми в фолликулярной жидкости уровнями аутоантител более трех стандартных отклонений от средних значений, вычисленных среди всех пациенток. Группа сравнения представлена 38 женщинами с уровнями аутоантител менее трех стандартных отклонений от всех испытуемых. При проведении межгруппового сравнительного анализа учитывали клинико-анамнестические данные, показатели гормонального статуса, овариального резерва, эмбриологические данные и результативность программ экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида.

Результаты. У женщин основной группы отмечены достоверно более низкие показатели овариального резерва относительно значений в группе сравнения (уровень антимюллерова гормона составил 1,9 (1,4; 4,0) против 3,3 (2,2; 6,5) нг/мл; р = 0,005; количество антральных фолликулов составило 8,5 (6,0; 12,0) против 11,0 (9,0; 17,0); р = 0,003). Установлено, что содержание аутоантител к тиреоидной пероксидазе и кардиолипину в фолликулярной жидкости негативно ассоциировано с количеством двупронуклеарных зигот, а наличие аутоантител к ароматазе отрицательно коррелирует с частотой оплодотворения ооцитов. Более того, содержание в фолликулярной жидкости аутоантител к тиреоидной пероксидазе (≥105 МЕ/мл) и кардиолипину (≥5,1 МЕ/мл) достоверно ассоциировано с возрастанием частоты субоптимального ответа на ранее проведенную контролируемую овариальную стимуляцию, снижением вероятности получения эмбрионов оптимального качества на 3-и и 4-е сутки культивирования in vitro, снижением количества морфологически качественных бластоцист, а также клинической эффективностью программ экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида.

Заключение. Носительство репродуктивно значимых аутоантител является независимым фактором риска снижения суммарной эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Об авторах

Галина Хачиковна Сафарян

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: galasaf07@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5988-323X
SPIN-код: 7096-3838
Scopus Author ID: 57215531925

MD

Россия, Санкт-Петербург

Ляиля Харрясовна Джемлиханова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: dzhemlikhanova_l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6842-4430
SPIN-код: 1691-6559
Scopus Author ID: 56896086100
ResearcherId: J-3441-2013

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Игорь Юрьевич Коган

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: ikogan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900
SPIN-код: 6572-6450
Scopus Author ID: 56895765600

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Дарико Александровна Ниаури

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: d.niauri@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1556-248X
SPIN-код: 4384-9785
Scopus Author ID: 12806465200
ResearcherId: G-8224-2015

д. м. н., профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Олеся Николаевна Беспалова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: shiggerra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-5953
SPIN-код: 4732-8089
ResearcherId: D-3880-2018

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Инна Отаровна Крихели

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: ikrikhely@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5439-1727
SPIN-код: 7356-6189
Scopus Author ID: 57200795744
ResearcherId: J-8653-2018

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Владимировна Объедкова

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: obedkova_ks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2056-7907
SPIN-код: 2709-2890
Scopus Author ID: 57201161145
ResearcherId: A-7258-2019

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Елена Александровна Лесик

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: lesike@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1611-6318
SPIN-код: 6102-4690

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Евгения Михайловна Комарова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: evgmkomarova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9988-9879
SPIN-код: 1056-7821

канд. биол. наук

Санкт-Петербург

Александр Мкртичевич Гзгзян

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: agzgzyan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3917-9493
SPIN-код: 6412-4801
ResearcherId: G-7814-2015

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Сафарян Г.Х., Бородина Е.С., Нгуен К.Т., и др. Оценка эффективности протоколов вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток — носительниц антитиреоидных аутоантител // Проблемы репродукции. 2021. Т. 27. № 6. С. 107–114. doi: 10.17116/repro202127061107
  2. Ying Y., Zhong Y.P., Zhou C. Q., et al. Antinuclear antibodies predicts a poor IVF-ET outcome: Impaired egg and embryo development and reduced pregnancy rate // Immunol. Invest. 2012. Vol. 41. No. 5. P. 458–468. doi: 10.3109/08820139.2012.660266
  3. Geva E., Yaron Y., Lessing J. B., et al. Circulating autoimmune antibodies may be responsible for implantation failure in in vitro fertilization // Fertil. Steril. 1994. Vol. 62. P. 802–806. doi: 10.1016/s0015-0282(16)57008-3
  4. Cline A., Kutteh W. Is there a role of autoimmunity in implantation failure after in-vitro fertilization? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 21. P. 291–295. doi: 10.1097/gco.0b013e3283294879
  5. Sen A., Kushnir V.A., Barad D.H., et al. Endocrine autoimmune diseases and female infertility // Nat. Rev. Endocrinol. 2014. Vol. 10. No. 1. P. 37–50. doi: 10.1038/nrendo.2013.212
  6. ESHRE ART Fact Sheet 2018 [дата обращения 13.02.2023]. Доступ по ссылке: https://www.eshre.eu/Press-Room/Resources
  7. Unuane D., Velkeniers B., Deridder S., et al. Impact of thyroid autoimmunity on cumulative delivery rates in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection patients // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106. P. 144–150. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.03.011
  8. Ombelet W., Cooke I., Dyer S., et al. Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries // Hum. Reprod. Update. 2008. Vol. 14. No. 6. P. 605–621. doi: 10.1093/humupd/dmn042
  9. Sharif K., Watad A., Bridgewood C., et al. Insights into the autoimmune aspect of premature ovarian insufficiency // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 16. doi: 10.1016/j.beem.2019.101323
  10. Kuharić M., Rozić D., Karner I. Thyroid autoimmunity and infertility // SEEMEDJ. 2017. Vol. 1. No. 2. P. 1–10. doi: 10.26332/SEEMEDJ.V1I2.48
  11. Simon A., Laufer N. Assessment and treatment of repeated implantation failure (RIF) // J. Assist. Reprod. Genet. 2012. Vol. 29. P. 1227–1239. doi: 10.1007/s10815-012-9861-4
  12. Poppe K., Autin C., Veltri F., et al. Thyroid autoimmunity and ICSI pregnancy outcomes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. No. 5. P. 1755–1766. doi: 10.1210/jc.2017-02633
  13. Sundblad V., Bussmann L., Chiauzzi V.A., et al. Alpha-enolase: a novel autoantigen in patients with premature ovarian failure // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 65. No. 6. P. 745–751. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02661.x
  14. Vega M., Barad D.H., Yu Y., et al. Anti-mullerian hormone levels decline with the presence of antiphospholipid antibodies // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 76. No. 4. P. 333–337. doi: 10.1111/aji.12551
  15. Luborsky J.L., Yu Y., Edassery S.L., et al. Autoantibodies to mesothelin in infertility // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2011. Vol. 20. No. 9. P. 1970–1978. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0139
  16. Edassery S.L., Shatavi S.V., Kunkel J.P., et al. Autoantigens in ovarian autoimmunity associated with unexplained infertility and premature ovarian failure // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94. No. 7. P. 2636–2641. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.04.012
  17. Deroux A., Dumestre-Perard C., Dunand-Faure C., et al. Female infertility and serum auto-antibodies: a systematic review // Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2017. Vol. 53. P. 78–86. doi: 10.1007/s12016-016-8586-z
  18. Yu-Rice Y., Edassery S., Urban N., et al. Selenium-binding protein 1 (SBP1) autoantibodies in ovarian disorders and ovarian cancer // Reproduction. 2017. Vol. 153. No. 3. P. 277–284. doi: 10.1530/REP-16-0265
  19. Weghofer A., Himaya E., Kushnir V.A., et al. The impact of thyroid function and thyroid autoimmunity on embryo quality in women with low functional ovarian reserve: a case-control study // Reprod. Biol. Endocrinol. 2015. Vol. 13. No. 43. P. 1–6. doi: 10.1186/s12958-015-0041-0
  20. Ye Y., Kuhn C., Kösters M., et al. Anti α-enolase antibody is a novel autoimmune biomarker for unexplained recurrent miscarriages // EBioMedicine. 2019. Vol. 41. P. 610–622. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.02.027
  21. Zou H., Yang Z.Z., Zhang P., et al. Autoimmune disorders affect the in vitro fertilization outcome in infertile women // Zhonghua Nan Ke Xue. 2008. Vol. 14. No. 4. P. 343–346. (In Chinese).
  22. Geva E., Amit A., Lerner-Geva L., et al. Autoimmune disorders: another possible cause for in vitro fertilization and embryo transfer failure // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. P. 2560–2563. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135745
  23. Inagaki J., Matsuura E., Nomizu M., et al. IgG anti-laminin-1 autoantibody and recurrent miscarriages // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. Vol. 45. No. 4. P. 232–238. doi: 10.1111/j.8755-8920.2001.450406.x
  24. Pala A., Coghi I., Spampinato G., et al. Immunochemical and biological characteristics of a human autoantibody to human chorionic gonadotropin and luteinizing hormone // J. Clin. Endocrin. Metab. 1988. Vol. 67. No. 6. P. 1317–1321. doi: 10.1210/jcem-67-6-1317.
  25. Cubillos J., Lucena A., Lucena C., et al. Incidence of autoantibodies in the infertile population // Early Pregnancy. 1997. Vol. 3. No. 2. P. 119–124.
  26. Birkenfeld A., Mukaida T., Minichiello L., et al. Incidence of autoimmune antibodies in failed embryo transfer cycles // Am. J. Reprod. Immunol. 1994. Vol. 31. No. 2–3. P. 65–68. doi: 10.1111/j.1600-0897.1994.tb00848.x
  27. Zhong Y.P., Ying Y., Wu H.T., et al. Relationship between antithyroid antibody and pregnancy outcome following in vitro fertilization and embryo transfer // Int. J. Med. Sci. 2012. Vol. 9. P. 121–125. doi: 10.7150/ijms.3467
  28. Caccavo D., Pellegrino N.M., Totaro I., et al. Anti-laminin-1 antibodies in sera and follicular fluid of women with endometriosis undergoing in vitro fertilization // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2011. Vol. 24. P. 481–488. doi: 10.1177/039463201102400221
  29. Monteleone P., Parrini D., Faviana P., et al. Female infertility related to thyroid autoimmunity: the ovarian follicle hypothesis // Am. J. Reprod. Immunol. 2011. Vol. 66. No. 2. P. 108–114. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00961.x
  30. Matsubayashi H., Sugi T., Arai T., et al. IgG-antiphospholipid antibodies in follicular fluid of IVF-ET patients are related to low fertilization rate of their oocytes // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. Vol. 55. No. 5. P. 341–348. doi: 10.1111/j.1600-0897.2006.00374.x
  31. Сафарян Г.Х. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с бесплодием и наличием репродуктивно значимых аутоантител: дис. … канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2022 [дата обращения 22.07.2022]. Доступно по ссылке: https://disser.spbu.ru/files/2022/disser_safarian.pdf
  32. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. No. 6. P. 1270–1283. doi: 10.1093/humrep/der037
  33. Tao J., Tamis R., Fink K., et al. The neglected morula/compact stage embryo transfer // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17. No. 6. P. 1513–1518. doi: 10.1093/humrep/17.6.1513
  34. Gardner D.K., Sakkas D. Assessment of embryo viability: the ability to select a single embryo for transfer – a review // Placenta. 2003. Vol. 24(B). P. 5–12. doi: 10.1016/s0143-4004(03)00136-x
  35. Chen C.W., Huang Y.L., Tzeng C.R., et al. Idiopathic low ovarian reserve is associated with more frequent positive thyroid peroxidase antibodies // Thyroid. 2017. Vol. 27. No. 9. P. 1194–1200. doi: 10.1089/thy.2017.0139
  36. Yamakami L., Serafini P., de Araujo D., et al. Ovarian reserve in women with primary antiphospholipid syndrome // Lupus. 2014. Vol. 23. No. 9. P. 862–867. doi: 10.1177/0961203314529468
  37. Öztürk Ünsal I., Hepşen S., Akhanlı P., et al. Evaluation of serum anti-Müllerian hormone levels in women with Hashimoto thyroiditis in the reproductive age // Turk. J. Med. Sci. 2021. Vol. 51. No. 2. P. 716–721. doi: 10.3906/sag-2012-177
  38. Huang N., Liu D., Lian Y., et al. Immunological microenvironment alterations in follicles of patients with autoimmune thyroiditis // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. doi: 10.3389/fimmu.2021.770852
  39. Antonelli A., Ferrari S.M, Frascerra S., et al. Increase of circulating CXCL9 and CXCL11 associated with euthyroid or subclinically hypothyroid autoimmune thyroiditis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. No. 6. P. 1859–1863. doi: 10.1210/jc.2010-2905
  40. Sunkara S.K., Rittenberg V., Raine-Fenning N., et al. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. No. 7. P. 1768–1774. doi: 10.1093/humrep/der106
  41. Makabe S., Naguro T., Stallone T. Oocyte-follicle cell interactions during ovarian follicle development, as seen by high resolution scanning and transmission electron microscopy in humans // Microsc. Res. Tech. 2006. Vol. 69. P. 436–449. doi: 10.1002/jemt.20303
  42. Сафарян Г., Гзгзян А., Джемлиханова Л., и др. IVF/ICSI efficiency in women with Hashimoto thyroiditis // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2019. Вып. 14. № 4. С. 374–376. doi: 10.21638/spbu11.2019.431

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнительная характеристика сывороточного уровня антимюллерова гормона в исследуемых группах. * Использован U-критерий Манна – Уитни; различия в группах значимы при уровне p < 0,05

Скачать (118KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сравнительная характеристика количества антральных фолликулов в исследуемых группах. * Использован U-критерий Манна – Уитни; различия в группах значимы при уровне p < 0,05

Скачать (117KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Сравнительный анализ частоты встречаемости субоптимального ответа среди обследованных пациенток в зависимости от пороговых значений аутоантител в сыворотке крови и фолликулярной жидкости, определенных методом логистической регрессии. АТ-ТРО — аутоантитела к тиреоидной пероксидазе; anti-CL — аутоантитела к кардиолипину; FF — фолликулярная жидкость; serum — сыворотка крови. * Критерий χ2 Пирсона; ** критерий χ2 Йейтса; различия в группах значимы при уровне p < 0,05

Скачать (132KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Зависимость количества двупронуклеарных зигот от содержания аутоантител к тиреоидной пероксидазе в фолликулярной жидкости среди женщин обеих групп

Скачать (192KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Зависимость количества двупронуклеарных зигот от содержания аутоантител к кардиолипину в фолликулярной жидкости среди женщин обеих групп

Скачать (193KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Зависимость эффективности оплодотворения от содержания аутоантител к ароматазе в фолликулярной жидкости, рассчитанная методом множественной пошаговой линейной регрессии среди всех включенных в исследование женщин

Скачать (93KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Сравнительный анализ наличия морфологически качественных эмбрионов на 3-й (a) и 4-й (b) дни развития в рамках программ экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в зависимости от пороговых значений аутоантител в фолликулярной жидкости. АТ-ТРО — аутоантитела к тиреоидной пероксидазе; anti-CL — аутоантитела к кардиолипину; FF — фолликулярная жидкость. * Использован двусторонний точный критерий Фишера; различия в группах значимы при уровне p < 0,05

Скачать (173KB)
Метаданные

© ООО «Эко-Вектор», 2023



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».