Морфологические особенности поражения головного мозга при тяжелом течении COVID-19

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Поражение нервной системы при COVID-19 отражает системный характер инфекции. Вопрос прямой нейротропности SARS-CoV-2 остается открытым. Описаны неиммунологические, иммунологические и цитопатические механизмы действия вируса на центральную нервную систему, реализуемые за счет коагулопатии, ассоциированной с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга, нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера и эндотелиальной дисфункцией и возможной вирусной нейроинвазией с развитием нейроиммунного ответа. Несмотря на большое число публикаций, посвященных COVID-19, до сих пор нет четкого понимания патогенетических механизмов, лежащих в основе морфологических изменений центральной нервной системы, вызванных SARS-CoV-2.

Цель исследования — охарактеризовать морфологические и иммуногистохимические изменения различных отделов головного мозга при тяжелом течении COVID-19.

Методы. Проведен анализ морфологических изменений головного мозга на аутопсийном материале, полученном от 25 больных, страдавших тяжелым течением COVID-19. Смерть наступила в первые 30 дней от начала заболевания (средний срок заболевания составил 3 недели). Головной мозг фиксировали в течение 4 недель в 10% растворе забуференного нейтрального формалина. Разрезы головного мозга проводили по методу Фишера, забирали фрагменты из разных отделов головного мозга; полученные срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону и Нисслю; проводили иммуногистохимическое исследование с антителами к S-белку SARS-CoV-2, макрофагам (СD68) и цитотоксическим Т-лимфоцитам (CD8).

Результаты. При микроскопическом исследовании в разных отделах головного мозга и его оболочках обнаружены признаки нарушения кровообращения: полнокровие артериол, венул и капилляров, стазы эритроцитов и тромбозы, мелкие периваскулярные кровоизлияния; признаки периваскулярного и перинейронального отека, пикнотические изменения цитоплазмы и ядер нервных клеток, спонгиоформные изменения в зоне коры и субэпендимальных отделах, дистрофические и некротические изменения нервных клеток; слабая и умеренная пролиферация глии по ходу нервных волокон, периваскулярный астроцитоз, перинейрональный сателлитоз. В 10 наблюдениях в нейронах и астроцитах выявлена положительная иммуногистохимическая реакция с антителами к спайк-белку SARS-CoV-2. Воспалительная реакция, оцениваемая по количеству CD8 и CD68-позитивных клеток, была слабой. Выявлены многочисленные крахмалистые (амилоидоподобные) тельца в коре и белом веществе в области боковых желудочков, центральной части обонятельного анализатора и в стволе мозга.

Заключение. Выявлены две группы диффузных морфологических изменений вещества головного мозга при тяжелом течении COVID-19: к первой группе относятся нарушения кровообращения, отек, дистрофически-некротические изменения нейронов, пролиферация глии; ко второй — воспалительно-дегенеративные изменения, такие как инвазия вируса в клеточные элементы вещества мозга, слабая воспалительная реакция и крахмалистые (амилоидоподобные) тельца, которые наряду с гибелью нейронов и глиозом служат четкими признаками нейродегенерации. С изменениями второй группы связано возможное развитие тяжелых неврологических осложнений COVID-19, в частности, описанных в литературе энцефалитов, а также дегенеративных и аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы у реконвалесцентов. Выявленные при морфологическом исследовании сосудистые, нейродегенеративные и провоспалительные изменения головного мозга при тяжелом течении COVID-19 следует учитывать при наблюдении и лечении пациентов в период реконвалесценции.

Об авторах

Александр Алексеевич Каниболоцкий

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.kaa@mail.ru
SPIN-код: 3976-1662

врач-патологоанатом патологоанатомического отделения, заведующий  организационно-методическим отделом по патологической анатомии

Россия, Москва; Москва

Олег Вадимович Зайратьянц

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: ovzair@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3606-3823
SPIN-код: 4817-1084

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Каниболоцкий А.А., Рачин А.П. Постковидный синдром: от морфологии до медицинской реабилитации // Постпандемия: новые векторы развития здравоохранения и здоровья: сборник докладов III Научно-методического форума организаторов здравоохранения, Москва, 07–09 декабря 2021 года. Москва: Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы, 2021. С. 174–183. [Kanibolotsky AA, Rachin AP. Postcovid syndrome: from morphology to medical rehabilitation. In: Postpandemia: New vectors of healthcare and health development: Collection of reports of the III Scientific and Methodological Forum of Healthcare Organizers, Moscow, December 07-09, 2021. Moscow: Scientific Research Institute of Healthcare Organization and Medical Management of the Department of Healthcare of the City of Moscow; 2021. Р. 174–183. (In Russ).]
  2. Abboud H, Abboud FZ, Kharbouch H, et al. COVID-19 and SARS-Cov-2 infection: Pathophysiology and clinical effects on the nervous system. World Neurosurg. 2020;(140):49–53. doi: 10.1016/j.wneu.2020.05.193
  3. Koralnik IJ, Tyler KL. COVID-19: A global threat to the nervous system. Ann Neurol. 2020;88(1):1–11. doi: 10.1002/ana.25807
  4. Premraj L, Kannapadi NV, Briggs J, et al. Mid and long-term neurological and neuropsychiatric manifestations of post-COVID-19 syndrome: A meta-analysis. J Neurol Sci. 2022;(434): 120162. doi: 10.1016/j.jns.2022.120162
  5. Белопасов В.В., Журавлева Е.Н., Нугманова Н.П., Абдрашитова А.Т. Постковидные неврологические синдромы // Клиническая практика. 2021. Т. 12, № 2. C. 69–82. [Belopasov VV, Zhuravleva EN, Nugmanova NP, Abdrashitova TA. Postcovid neurological syndromes. Clin Practice. 2021;12(2):69–82. (In Russ).] doi: 10.17816/clinpract71137
  6. Петриков С.С., Годков М.А., Каниболоцкий А.А., и др. Результаты ПЦР-тестирования на наличие SARS-CoV материала из различных органов пациентов, умерших в постковидный период от причин, непосредственно не связанных с COVID-19 // Инфекционные болезни. 2022. Т. 20, № 1. C. 5–15. [Petrikov SS, Godkov MA, Kanibolotsky AA, et al. Results of PCR testing for the presence of SARS-CoV material from various organs of patients who died in the postcovid period from causes not directly related to COVID-19. Infectious Dis. 2022;20(1):5–15. (In Russ).] doi: 10.20953/1729-9225-2022-1-5-15
  7. Зайратьянц О.В., Cамсонова М.В., Михалева Л.М., и др. Патологическая анатомия COVID-19: Атлас / под общей ред. О.В. Зайратьянца. Москва, 2020. 140 с. [Zairatyants OV, Samsonova MV, Mikhaleva LM, et al. Pathological anatomy of COVID-19: Atlas. Ed. by O.V. Zairatyants. Moscow; 2020. 140 р. (In Russ).]
  8. Зайратьянц О.В., Каниболоцкий А.А., Михалева Л.М., и др. Новая коронавирусная инфекция (Сovid-19), организация работы московской патологоанатомической службы: методические рекомендации. Москва, 2022. 49 с. [Zairatiants OV, Kanibolotsky AA, Mikhaleva LM, et al. New coronavirus infection (Covid-19), organization of work of the Moscow pathology service: methodological recommendations. Moscow; 2022. 49 р. (In Russ).]
  9. Rauti R, Shahoha M, Leichtmann-Bardoogo Y, et al. Effect of SARS-CoV-2 proteins on vascular permeability. Elife. 2021; 10:e69314. doi: 10.7554/eLife.69314
  10. Frank MG, Nguyen KH, Ball JB, et al. SARS-CoV-2 spike S1 subunit induces neuroinflammatory, microglial and behavioral sickness responses: Evidence of PAMP-like properties. Brain Behav Immun. 2022;(100):267–277. doi: 10.1016/j.bbi.2021.12.007
  11. Erickson MA, Rhea EM, Knopp RC, Banks WA. Interactions of SARS-CoV-2 with the Blood-Brain Barrier. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2681. doi: 10.3390/ijms22052681
  12. Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: Effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther. 2021;27(1):36–47. doi: 10.1111/cns.13569
  13. Jha NK, Ojha S, Jha SK, et al. Evidence of coronavirus (CoV) pathogenesis and emerging pathogen SARS-CoV-2 in the nervous system: A review on neurological impairments and manifestations. J Mol Neurosci. 2021;71(11):2192–2209. doi: 10.1007/s12031-020-01767-6
  14. Balcom EF, Nath A, Power C. Acute and chronic neurological disorders in COVID-19: Potential mechanisms of disease. Brain. 2021;144(12):3576–3588. doi: 10.1093/brain/awab302
  15. Kleinschmidt-De Masters BK, Pekmezci M, Rodriguez F, Tihan T. Diagnostic pathology: Neuropathology, 3rd ed. Elsevier; 2022. Р. 803–808.
  16. Евдокименко А.Н., Ануфриев П.Л., Каниболоцкий А.А., Келли Е.И. Инвазия и персистенция SARS-CoV-2 в центральной нервной системе: взгляд нейроморфолога // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. 2022. № 2. С. 49–55. [Evdokimenko AN, Anufriev PL, Kanibolotsky AA, Kelly EI. Invasion and persistence of SARS-CoV-2 in the central nervous system: A neuromorphologist's view. Bulletin National Soc Study Parkinson's Dis Movement Disorders. 2022;(2):49–55. (In Russ).]
  17. Рамазанов Г.Р., Шарифов Р.А., Ахматханова Л.Х., и др. Вирусассоциированная некротизирующая диссеминированная острая лейкоэнцефалопатия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2022. Т. 21, № 4. С. 35–43. [Ramazanov GR, Sharifov RA, Akhmatkhanova LH, et al. Virus-associated necrotizing disseminated acute leukoencephalopathy. Bulletin Smolensk State Med Academy. 2022; 21(4):35–43. (In Russ).]
  18. Белопасов В.В., Яшу Я., Самойлова Е.М., Баклаушев В.П. Поражение нервной системы при СOVID-19 // Клиническая практика. 2020. Т. 11, № 2. C. 60–80. [Belopasov VV, Yashu Y, Samoylova EM, Baklaushev VP. Lesion of the nervous system in COVID-19. J Clin Pract. 2020;11(2):60–80. (In Russ).] doi: 10.17816/clinpract34851
  19. Mukerji SS, Solomon IH. What can we learn from brain autopsies in COVID-19? Neurosci Lett. 2021;(742):135528. doi: 10.1016/j.neulet.2020.135528
  20. Vasquez-Bonilla WO, Orozco R, Argueta V, et al. A review of the main histopathological findings in Coronavirus Disease 2019. Hum Pathol. 2020;(105):74–83. doi: 10.1016/j.humpath.2020.07.023
  21. Fisicaro F, Di Napoli M, Liberto A, et al. Neurological sequelae in patients with COVID-19: A histopathological perspective. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(4):1415. doi: 10.3390/ ijerph18041415
  22. Науменко В.Г., Грехов В.В. Методика исследования головного мозга при черепно-мозговой травме // Судебно-медицинская экспертиза. 1964. № 3. С. 51–57. [Naumenko VG, Grekhov VV. Methods of brain research in traumatic brain injury. Forensic Med Examination. 1964;(3):51–57. (In Russ).]
  23. Добровольский Г.Ф. Методологические основы топографической нейроморфологии и нейропатоморфологии головного мозга, черепа и шейного отдела позвоночника. Часть 1. Москва: Эдем, 2023. 148 с. [Dobrovolsky GF. Methodological foundations of topographic neuromorphology and neuropathomorphology of the brain, skull and cervical spine. Part 1. Moscow: Edem; 2023. 148 р. (In Russ).]
  24. Зайратьянц О.В., Полянко Н.И., Каниболоцкий А.А. Коморбидные заболевания (в том числе у умерших от коронавирусной инфекции // Труды научно-исследовательского института организации здравоохранения и медицинского менеджмента: сборник научных трудов. Москва, 2020. С. 137–141. [Zairatyants OV, Polyanko NI, Kanibolotsky AA. Comorbid diseases (including those who died from coronavirus infection. In: Proceedings of the Research Institute of Health Organization and Medical Management. Collection of scientific papers. Moscow; 2020. Р. 137–141. (In Russ).]
  25. Петриков С.С., Абучина В.М., Алиджанова Х.Г., и др. Диагностика и интенсивная терапия больных COVID-19: руководство для врачей. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 432 с. [Petrikov SS, Abuchina VM, Alidzhanova HG, et al. Diagnosis and intensive care of COVID-19 patients: A guide for doctors. Moscow: GEOTAR-Media; 2021. 432 p. (In Russ).] doi: 10.33029/9704-6340-6-DIT-2021-1-432
  26. Sieracka J, Sieracki P, Kozera G, et al. COVID-19--neuropathological point of view, pathobiology, and dilemmas after the first year of the pandemic struggle. Folia Neuropathol. 2021;59(1):1–16. doi: 10.5114/fn.2021.105128
  27. Crunfli F, Carregari VC, Veras FP, et al. Morphological, cellular, and molecular basis of brain infection in COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(35):e2200960119. doi: 10.1073/pnas.2200960119
  28. Cascarina SM, Ross ED. Phase separation by the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein: Consensus and open questions. J Biol Chem. 2022;298(3):101677. doi: 10.1016/j.jbc.2022.101677
  29. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, et al. SARS-CoV-2 targets neurons of 3D human brain organoids. EMBO J. 2020; 39(20):e106230. doi: 10.15252/embj.2020106230
  30. Escourolle and poirier’s manual of basic neuropathology, Six ed., edited by F. Gray, C. Duyckaerts, U. De Girolami. Oxford; 2019. 443 p.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Головной мозг: полнокровие, стазы эритроцитов в капиллярах. Окраска гематоксилином и эозином, масштабный отрезок соответствует 50 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Головной мозг: явления отека в виде спонгиоформных изменений. Окраска гематоксилином и эозином, масштабный отрезок соответствует 100 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Головной мозг: признаки некроза и цитолиза по типу изменений в результате ишемического повреждения нейронов. Окраска гематоксилином и эозином, масштабный отрезок соответствует 50 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
5. Рис. 4. Головной мозг: перинейрональный сателлитоз (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином, масштабный отрезок соответствует 50 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
6. Рис. 5. Головной мозг: положительная иммуногистохимическая реакция с антителами к S1-субъединице спайк-белка SARS-CoV-2 в нейронах и астроцитах. Масштабный отрезок соответствует 50 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
7. Рис. 6. Головной мозг: положительная иммуногистохимическая реакция с антителами к CD68. Масштабный отрезок соответствует 50 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
8. Рис. 7. Головной мозг: положительная иммуногистохимическая реакция с антителами к CD8. Масштабный отрезок соответствует 50 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
9. Рис. 8. Головной мозг: многочисленные крахмалистые (амилоидные) тельца. Окраска гематоксилином и эозином, масштабный отрезок соответствует 100 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные

© Каниболоцкий А.А., Зайратьянц О.В., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».