Clinical and genetic characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: a case series

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

AIM: of the study was to evaluate the clinical and genetic characteristics, including the development of adverse events and outcomes in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT).

MATERIALS AND METHODS: The clinical phenotype of eight patients with CPVT, two of whom were relatives of probands, was observed over 4 years. The clinical and instrumental study included ECG-12, 24-hour Holter ECG monitoring, genealogical history collection and family history of sudden cardiac death (SCD), transthoracic echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging to detect structural myocardial changes, electrophysiologic study according to indications, and ICD monitoring. High-throughput sequencing (NGS) was utilized to search for mutations in genes linked to the onset of channelopathies and other inherited rhythm disorders.

RESULTS: In 8 patients, nucleotide variants of pathogenicity classes III-V were identified according to the ACMG (2015) criteria in the RYR2 gene associated with CPVT. Pathogenic (IV-V class) and likely pathogenic (IV class) mutations in the RYR2 gene were found in 6 (75%) probands, variants with uncertain clinical significance (VUS, class III) were found in 2 patients. At the time of diagnosis, transient QTc interval prolongation of more than 480 ms was detected in 4 (50%) patients; bradycardia less than 54 beats/min — in 2 (25%) patients, sequences of supraventricular tachycardia and ventricular tachyarrhythmia — in 2 (25%) patients. The most severe form of the disease with marked clinical manifestations and an episode of clinical death with subsequent resuscitation, as well as a transient QTc interval prolongation exceeding 500 ms was observed in patients with mutations c.11814C > A (p.Ser3938Arg, rs794728704); c.463G > A (p.Gly155Arg) and c.14876G > A (p.Arg4959Gln, rs794728811) in the RYR2 gene. Three (37.5%) patients underwent ICD implantation; one for primary SCD prevention and two for secondary prevention.

CONCLUSION: In this study, the spectrum of clinical manifestations in patients with genetically confirmed CPVT was examined. The findings highlight transient QTc interval extensions, significant sinus bradycardia, and sequences of supraventricular tachyarrhythmias, which can escalate into life-threatening ventricular tachyarrhythmias in CPVT patients.

About the authors

Svetlana M. Komissarova

State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Email: kom_svet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9917-5932
SPIN-code: 8023-5308

MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, chief researcher, Laboratory of Chronic Heart Failure, State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Belarus, Minsk

Nadiia M. Rineiska

State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Author for correspondence.
Email: nadya.rin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1986-1367
SPIN-code: 2782-2270

Cand. Sci. (Med.), junior researcher, Laboratory of Chronic Heart Failure, State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Belarus, Minsk

Natalya N. Chakova

Institute of Genetics and Cytology of Belarus National Academy of Sciences

Email: chaknat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4721-9109
SPIN-code: 5682-1497

Cand. Sci. (Biol.), PhD, leading researcher, Laboratory of Animal Genetics, Institute of Genetics and Cytology of Belarus National Academy of Sciences

Belarus, Minsk

Svetlana S. Niyazova

Institute of Genetics and Cytology of Belarus National Academy of Sciences

Email: kruglenko_sveta@tut.by
ORCID iD: 0000-0002-3566-7644
SPIN-code: 1093-1793

junior researcher, Laboratory of Animal Genetics, Institute of Genetics and Cytology of Belarus National Academy of Sciences

Belarus, Minsk

Larisa I. Plashchinskaya

State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Email: lario2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8815-3543
SPIN-code: 2666-1270

Cand. Sci. (Med.), leading researcher, Laboratory of Cardiac Arrhythmias, State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Belarus, Minsk

Veronika Ch. Barsukevich

State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Email: barsukevich.v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5180-7950
SPIN-code: 9413-7121

Cand. Sci. (Med.), leading researcher, Laboratory of Cardiac Arrhythmias, State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Belarus, Minsk

Olga V. Podpalova

State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Email: olgapodpalova22@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7162-3737
SPIN-code: 1617-8500

Cand. Sci. (Med.), researcher, Laboratory of Cardiac Arrhythmias, State Institution Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Belarus, Minsk

References

  1. Leenhardt A, Denjoy I, Guicheney P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5(5):1044–1052. doi: 10.1161/CIRCEP.111.962027
  2. Sumitomo N. Current topics in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Arrhythmia. 2016;32(5):344–351. doi: 10.1016/j.joa.2015.09.008
  3. Tester DJ, Kopplin LJ, Will ML, Ackerman MJ. Spectrum and prevalence of cardiac ryanodine receptor (RyR2) mutations in a cohort of unrelated patients referred explicitly for long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm. 2005;2(10):1099–10105. doi: 10.1016/j.hrthm.2005.07.012
  4. Marks AR. Ryanodine receptors/calcium release channels in heart failure and sudden cardiac death. J Mol Cell Cardiol. 2001;33(4):615–624. doi: 10.1006/jmcc.2000
  5. Priori SG, Napolitano C, Tiso N, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2001;103(2): 196–200. doi: 10.1161/01.cir.103.2.196
  6. Blayney LM, Lai FA. Ryanodine receptor-mediated arrhythmias and sudden cardiac death. Pharmacol Ther. 2009;123(2):151–177. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.03.006
  7. Lahat H, Pras E, Olender T, et al. A missense mutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel. Am J Hum Genet. 2001;69(6): 1378–1384. doi: 10.1086/324565
  8. Postma AV, Denjoy I, Hoorntje TM, et al. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Res. 2002;91(8):e21–26. doi: 10.1161/01.res.0000038886.18992.6b
  9. Ozawa J, Ohno S, Fujii Y, et al. Differential diagnosis between catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and long QT syndrome type 1 – modified Schwartz score. Circ J. 2018;82(9): 2269–2276. doi: 10.1253/circj.CJ-17-1032
  10. Medeiros-Domingo A, Bhuiyan ZA, Tester DJ, et al. The RYR2-encoded ryanodine receptor/calcium release channel in patients diagnosed previously with either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia or genotype negative, exercise-induced long QT syndrome: a comprehensive open reading frame mutational analysis. J Am Coll Cardiol. 2009;5(22):2065–2074. doi: 10.1016/j.jacc.2009.08.022
  11. Glukhov AV, Kalyanasundaram A, Lou Q, et al. Calsequestrin 2 deletion causes sinoatrial node dysfunction and atrial arrhythmias associated with altered sarcoplasmic reticulum calcium cycling and degenerative fibrosis within the mouse atrial pacemaker complex1. Eur Heart J. 2015;36(11):686–697. doi: 10.1093/eurheartj/eht452
  12. Faggioni M, Hwang HS, van der Werf C, et al. Accelerated sinus rhythm prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and in patients. Circ Res. 2013;112(4):689–697. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.300076
  13. Postma AV, Denjoy I, Kamblock J, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: RYR2 mutations, bradycardia, and follow up of the patients. J Med Genet. 2005;42(11):863–870. doi: 10.1136/jmg.2004.028993
  14. van der Werf C, Nederend I, Hofman N, et al. Familial evaluation in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: disease penetrance and expression in cardiac ryanodine receptor mutation-carrying relatives. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5(4):748–756. doi: 10.1161/CIRCEP.112.970517
  15. Sumitomo N, Sakurada H, Taniguchi K, et al. Association of atrial arrhythmia and sinus node dysfunction in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ J. 2007;71(10):1606–1609. doi: 10.1253/circj.71.1606
  16. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14. doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003
  17. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  18. Priori SG, Napolitano C, Memmi M, et al. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2002;106(1):69–74. doi: 10.1161/01.cir.0000020013.73106.d8
  19. Choi G, Kopplin LJ, Tester DJ, et al. Spectrum and frequency of cardiac channel defects in swimming-triggered arrhythmia syndromes. Circulation. 2004;11(15):2119–2124. doi: 10.1161/01.CIR.0000144471.98080.CA
  20. Rijnbeek PR, Witsenburg M, Schrama E, et al. New normal limits for the paediatric electrocardiogram. Eur Heart J. 2001;22(8): 702–711. doi: 10.1053/euhj.2000.2399
  21. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation. 1995;91(5):1512–1519. doi: 10.1161/01.cir.91.5.1512
  22. Sumitomo N, Harada K, Nagashima M, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death. Heart. 2003;89(1):66–70. doi: 10.1136/heart.89.1.66
  23. Rigg L, Heath BM, Cui Y, Terrar DA. Localisation and functional significance of ryanodine receptors during beta-adrenoceptor stimulation in the guinea-pig sino-atrial node. Cardiovasc Res. 2000;48(2):254–264. doi: 10.1016/s0008-6363(00)00153-x
  24. Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, et al. Exome analyses of long QT syndrome reveal candidate pathogenic mutations in calmodulin-interacting genes. PLoS One. 2015;10(7):e0130329. doi: 10.1371/journal.pone.0130329
  25. Makita N, Yagihara N, Crotti L, et al. Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(4):466–474. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000459
  26. Ackerman MJ, Priori SG, Dubin AM, et al. Beta-blocker therapy for long QT syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Are all beta-blockers equivalent? Heart Rhythm. 2017;14(1):e41–e44. doi: 10.1016/j.hrthm.2016.09.012
  27. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43(40):3997–4126. doi: 10.1093/eurheartj/ehac262

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Proband’s 13m ECG-12

Download (498KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. 24-hour holter monitoring of proband 13m ECG. Leads V5, II and aVF. ECG fragments with episodes of QTc prolongation up to 580 ms and nonsustained paroxysm of bidirectional VT

Download (352KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. 24-hour Holter monitoring of proband’s 13m mother. Leads V5, II and aVF. ECG fragments with polymorphic PVCs and nonsustained VT paroxysm

Download (609KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. ECG of patient 642c. ECG fragment with paroxysm of ventricular fibrillation

Download (245KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. The trend of ICD of proband’s 13m mother representing episodes of sustained VT with ATP therapy

Download (227KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Endogram fragment of proband’s 13m mother representing the episode of sustained VT with the 1st attempt of Ramp ATP therapy (inefficient)

Download (1MB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. Endogram fragment of proband’s 13m mother representing the episode of sustained VT with the 2nd attempt of Ramp ATP therapy (efficient) and restoration of sinus rhythm

Download (644KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».