Индукция интерферонов: новые подходы к созданию функциональных индукторов

Обложка
  • Авторы: Киселев О.И.1, Ткаченко Б.И.2, Ершов Ф.И.3
  • Учреждения:
    1. ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»
    2. ГУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН»
    3. ГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н. Ф. Гамалеи РАМН»
  • Выпуск: Том 5, № 2 (2005)
  • Страницы: 76-95
  • Раздел: Статьи
  • URL: https://ogarev-online.ru/MAJ/article/view/357984
  • ID: 357984

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Интерфероны 1-го типа являются одними из важнейших защитных факторов организма от вирус­ных и бактериальных инфекций. Именно эти белки, быстрая индукции которых составляет основу пер­вой линии защиты от инфекций, широко используются в практической медицине в виде рекомбинант­ных препаратов для лечения острых и хронических вирусных инфекций. Однако длительный период применения рекомбинантных препаратов интерферонов 1-го типа привел к осознанию необходимости создания функциональных индукторов интерферонов для физиологической индукции их синтеза. Фи­зиологическая индукция эндогенного интерферона имеет очевидные преимущества по сравнению с введением рекомбинантных препаратов в высоких дозировках. Физиологическая индукция интерфе­ронов основана на использовании природных путей активации экспрессии генов, кодирующих интер­фероны, и в первую очередь тех рецепторов и сигнальных систем клеток организма, которые вовлече­ны в регуляцию неспецифического врожденного иммунитета. Поэтому для разработки новых подходов к созданию индукторов интерферонов были необходимы фундаментальные исследования физиологи­ческих путей регуляции функции интерферонов и механизмов подавления противовирусной защиты клеток, обеспечивающейся интерферонами 1 и 2. Важнейшим итогом этих исследований явилась рас­шифровка третичной структуры интерферонов, механизмов их взаимодействия с рецепторами, орга­низации цепи сигнальных молекул в клетке, активирующих транскрипцию генов интерферонов и вспо­могательных белков противовирусной защиты.

Среди ведущих индукторов интерферонов в настоящее время в медицинской практике следует от­метить дибазол, имиквимод, циклоферон и двуспиральные рибонуклеиновые кислоты природного и синтетического происхождения. Работы по производным бензимидазола начинались в 50-е гг. про­шлого столетия в Институте экспериментальной медицины. В результате многолетних исследований на основе этой группы соединений появились препараты с различным фармакологическим действием, включая такие индукторы интерферонов, как дибазол и аналоги известного препарата имиквимод. Это же можно отметить в отношении индукторов интерферонов акридоновой группы (циклоферон). Циклоферон занимает уникальное место в ряду индукторов интерферонов и относится к производным акри­динов, которые составляют обширную главу современной фармакологии. Первые исследования по акридонам были начаты в Институте экспериментальной медицины в 70-е гг. на основе аналогов акрицинового цикла известного противоопухолевого антибиотика актиномицина Д, синтез которых осуще­ствлялся на кафедре красителей Ленинградского технологического института им. Ленсовета. Боль­шинство из исследованных соединений обладали широким спектром биологической активности, и са­мым важным из них оказалась способность многих из тех соединений, которые утрачивали способ­ность к интеркаляции в ДНК, к индукции интерферонов 1-го типа. Впоследствии была отобрана груп­па соединений, которые с течением времени стали фармакологическими средствами управления за­щитными силами организма путем сильной индукции интерферона как первого звена защиты от вирус­ных инфекций.

Об авторах

О. И. Киселев

ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»

Email: shabanov@mail.rcom.ru

академик РАМН

Россия, Санкт-Петербург

Б. И. Ткаченко

ГУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН»

Email: shabanov@mail.rcom.ru

академик РАМН

Россия, Санкт-Петербург

Ф. И. Ершов

ГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н. Ф. Гамалеи РАМН»

Автор, ответственный за переписку.
Email: shabanov@mail.rcom.ru

академик РАМН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Ершов Ф. И., Новохатский А. С. Интерферон и его индукторы. М., 1980.
  2. Индукторы интерферона / Под ред. В. М. Жданова, Ф. И. Ершова. М., 1982.
  3. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1982.
  4. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы: от молекулы до лекарства. М.: Медицина, 2005 (в печати).
  5. Серебряная Н. Б., Кетлинский С. А. Роль интерферонов 1-го типа в регуляции иммунной системы // Мед. акад. журн. 2004. Т. 4. № 2. С. 3-19.
  6. Sen G. С. Viruses and interferons // Ann. Rev. of Microbiol. 2001. Vol. 55. P. 255-281.
  7. Biron C. A. Interferons а и p as immune modulators - a new look // Immunity. 2000. Vol. 14. P. 661-664.
  8. Kontsekova E., Liptakova H., Much V., Kontsek P. Structural and functional heterogeneity of the amino-terminal receptor-binding domain of human interferon-alpha 2 // Inter. J. of Biological. Macromolecules. 1999. Vol. 24. P. 11-14.
  9. Hu R., Btkisz J., Schmeisser H, McPhie P, Zo- on K. Human IFN-a protein engineering: The amino acid residues at position 86 and 90 are important for antiproliferative activity // J. of Immunol. 2001. Vol. 167. P. 1482-1489.
  10. Van Pesch V, Michiels T. Characterization of interferon-a 13, a novel constitutive mirine interferon-a subtype // 2003. Vol. 278. № 47. P. 46321-46328.
  11. LaFleur D. W, Nardelli B., Tsareva T., Mather D., FengP. et al. Interferon-к, a novel type I interferon expressed in human keratinocytes // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 39765-39711.
  12. Gale M., Tan S.-L., Wambach M., Katze M. G. Interaction of the interferon-induced PKR protein-kinase with inhibitory proteins P58IPK and vaccinia virus K3L is mediated with by unique domains: implications for kinase regulation // Mol. Cell. Biol. 1996. Vol. 16. P. 4172-4181.
  13. Sullivan N., Yang Z-Y, Nabel G. J. Ebola virus pathogenesis: implications for vaccines and therapies // J. of Virology. 2003. Vol. 77. P. 9733-9737.
  14. Киселев О. И., Деева Э. Г., Слита А. А., Платонов В. Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. СПб., 2000. 131 с.
  15. Деева Э. Г, Киселев О. И., Павловская Я. В. с соавт. Структурно-функциональный анализ биологической активности производных акридина // Вести. РАМН. 2004.
  16. Гайцхоки В. С., Киселев О. И., Шапошников В. Д. О связывании актиномицина Д с ДНК некоторых перевиваемых опухолей // Докл. Академии Наук СССР. 1971. Т. 196. С. 459-462.
  17. Деева Э. Г. Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азолоазинов, флуоренов и акридонов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2000. С. 16-22.
  18. Ершов Ф. И., Чижов Н. П., Тазулахова Э. Б. Противовирусные средства. СПб., 1993. С. 11-15.
  19. Ершова Ф. И., Романцов М. Г. Циклоферон: от эксперимента - в клинику. М., 1997.
  20. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М., 2001. С. 340-341, 389-390, 435-436.
  21. Навашин С. М., Фомина И. П., Егоров Л. В., Терентьева Т Г. Противоопухолевый антибиотик Дактиномицин: Экспериментальные и клинические данные // ЭИ. Новые лекарственные препараты. 1984. № 3. С. 2-9.
  22. Павловская Я. В., Киселев О. И., ЛитвинчукЛ. Ф. и др. Изучение противовирусной активности препарата Циклорема, обладающего прямой противовирусной активностью и способностью к индукции интерферона // Тезисы научной конференции «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». СПб., 2002. С. 15-16.
  23. Романцов М. Г. Циклоферон: применение в клинике. М.-СПб., 1997. С. 9-11.
  24. Adams A., Guss J. М., Charles A. DACA (N-[2-(dimethylaminoiethylacridine-4-carboxamide) - selectivity for Topoisomerase I and Topoisomerase II among acridine derivatives // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A. P. 708-714.
  25. Adams A., Guss J. M., Charles A. Crystal structure of the Topoisomerase II poison 9-Amino-[N-(2-di methyl am ino)ethyl]acridine-4-carboxamide bound to the DNA hexanucleotide d(CGTACG)2 // J. Biochem. 1999. Vol. 38. № 29. P. 9221-923 3.
  26. Baguley В. C., Zhuang L., Marshall E. M. Experimental solid tumour activity of N-[2-idimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide // Cancer Chemother. Pharmacol. 1995. Vol. 36. P. 244-248.
  27. Berger J. M. G., Gamblin S. J., Harrison S. C.f Wang J. C. Structure and mechanism of DNA Topoisomerase II // Nature. 1996. Vol. 379. P. 225-232.
  28. Carlson С. B., Beal P. A. Solid-phase synthesis of acridine-based threading intercalate peptides // Bioorg. & Medicin. Chern. Letters. 2000. Vol. 10. P. 1979-1982.
  29. Cholody IV. M., Hernandez L., Hassner L., Scudiero D. A., Djurickovic D. B., Michejda C. J. Bisimidazoacridones and related compounds: new antineoplastic agents with high selectivityagainst colon tumors // J. Med. Chern. 1995. Vol. 38. P. 3043-3052.
  30. Credmieux A., Chevalier J., Sharples D., Berny H, Galy A. M., Brouant R, Galy J. R, Barbe J. Antimicrobial activity of 9-oxo and 9-thio-acridines: correlation with intercalation into DNA and effects on macromolecular biosynthesis // Res. Microbiol. 1995. Vol. 146. P. 73-83.
  31. Fujiwara M., Okamoto M., Okamoto M., Watanabe M., Machida H, Shigeta S, Konno K, Yokota T., Baba M. Acridone derivatives are selective inhibitors of HIV replication in chronically infected cells // Antiviral. Res. 1999. Vol. 43(3). P. 189-199.
  32. Kawai S., Tomono Y., Katase E., Ogawa K., Yano M., Takemura Y., Ju-ichi M., Ito C., Furukawa H Acridones as inducers of HL-60 cell differentiation // Leukemia Res. 1999. Vol. 23. P. 263-269.
  33. Dockrell D. H., Kinghorn G. R. Imiquimod and resiquimod as novel immunomodulators // J. of Antimicrobial. Chemotherapy. 2001. Vol. 48. P. 751-755.
  34. Dunne A.t O'Neil L. A. J. The interleukin-1 receptor / Toll-like receptor superfamily // Science’s stke. www.stke.org/cgi/content/full/sigtrans z2003/171/геЗ.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2005



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».