Psychological and Molecular Genetic Correlates of Schizotypy in the General Population

Full Text

 

 

 

 

 

Согласно континуальной гипотезе происхождения шизофрении, генетическая предрасположенность к заболеванию может проявляться не только в виде психоза, но и в виде расстройств личности или даже как вариант «нормальной» личности [1]. Последний называется шизотипией и представляет собой индивидуальные особенности, которые напоминают позитивные (бред, галлюцинации), негативные (уплощённый аффект, ангедония, асоциальность) и дезорганизационные (причудливое мышление и поведение) симптомы шизофрении и могут быть измерены психометрически с помощью опросников. Долгое время ожидалось, что психометрически определяемая шизотипия принесёт плоды в выявлении лиц, подверженных риску психоза, и в предотвращении шизофрении. Однако годы исследований вызывают сомнения в отношении этих ожиданий, поскольку самооценка шизотипических черт часто не соответствует объективно измеренным особенностям респондентов [2].

В последние годы, благодаря развитию полногеномных исследований (GWAS), появилась возможность изучать связь между молекулярно-генетическими и психологическими особенностями человека непосредственно. Эти исследования показали, что риск шизофрении объясняется влиянием тысяч общих однонуклеотидных замен (SNP) с небольшими индивидуальными эффектами [3]. В силу этого для оценки генетического груза шизофрении (как и других полигенных признаков) у конкретного человека применяются полигенные показатели (ПГП) риска, которые объединяют эти SNP с учётом силы связи между каждым SNP и заболеванием. Проведённые пока немногочисленные исследования не выявили корреляций ПГП риска шизофрении с выраженностью шизотипических черт у лиц из общей популяции [4–6]. Показано также, что шизотипия коррелирует с «нормальными» чертами личности и, таким образом, может быть следствием их определённых сочетаний [7, 8].

Сказанное согласуется с предположением о сложной, гетерогенной генетической этиологии шизотипии [9]. Исследование генезиса шизотипических черт в общей популяции представляет интерес с точки зрения целесообразности дальнейшего применения психометрической шизотипии для понимания механизмов развития шизофрении. Кроме того, лица с высокой выраженностью шизотипических черт часто характеризуются субъективным неблагополучием и различными признаками дезадаптации [10], что делает их самостоятельным объектом изучения и помощи, независимо от риска шизофрении.

Целями настоящего исследования были поиск личностных, мотивационных и когнитивных процессов, которые могут играть роль в формировании шизотипических черт у лиц из общей популяции, и оценка связи шизотипии с ПГП риска шизофрении и других фенотипов, которые могут влиять на вариативность шизотипических черт.

Материал и методы

Выборка

В исследовании участвовали психически здоровые испытуемые (n = 1468; средний возраст 26,43 ± 9,89 лет; 50% женщин), заполнившие Опросник шизотипической личности А. Рейна (SPQ-74, адаптация А.Г. Ефремова и С.Н. Ениколопова). Критериями включения были: 1) возраст не младше 16 лет; 2) образование не менее 9 классов; 3) отсутствие заболеваний, нарушающих когнитивную деятельность; 4) отсутствие родственников 1-й и 2-й степени родства, страдающих расстройствами шизофренического или аффективного спектра. Испытуемыми были студенты различных вузов и сотрудники научных и медицинских учреждений Москвы, знакомые исполнителей исследования. Из этой общей группы для анализа были сформированы подгруппы для изучения личностных, аффективных, когнитивных и молекулярно-генетических параметров, связанных с шизотипией. Численность и характеристики подгрупп даны при описании оценки соответствующих параметров. Исследование одобрено Этическим комитетом НЦПЗ (№ 662/21.07.2020). Все испытуемые подписали информированное согласие на участие в нём.

Психологическая оценка

SPQ-74 состоит из девяти шкал, соответствующих клиническим критериям шизотипического расстройства личности. Для каждого испытуемого были вычислены значения четырёх факторов SPQ согласно модели N. Stefanis, которая, по нашим данным [11], лучше всего описывает структуру SPQ в российской популяции. Когнитивноперцептивный фактор (CogP) включал шкалы Необычное восприятие и Магическое мышление; паранойяльный (Par) — Идеи отношения, Подозрительность, Избыточная социальная тревожность; межперсональный (IR) — Избыточная социальная тревожность, Подозрительность, Ограниченный аффект, Отсутствие близких друзей; дезорганизационный (Ds) — Странное поведение и Странная речь.

Оценку связи факторов SPQ с нормальными и психопатологическими личностными чертами проводили в подгруппе из 1115 человек (средний возраст 26.04 ± 9.42 лет; 51% женщин). Использовали Опросник темперамента и характера Р. Клонингера (TCI-125, адаптация А.Г. Ефремова и С.Н. Ениколопова) и Миннесотский многофакторный личностный опросник (MMPI, адаптация Ф.Б. Березина с соавт.). TCI оценивает четыре черты темперамента: Поиск новизны (NS), Избегание опасности (HA), Зависимость от поощрения (RD, т.е. привязанность, потребность в одобрении) и Настойчивость (P). Он также включает три шкалы характера: Самонаправленность (SD, т.е. саморегуляция), Сотрудничество (Coop) и Трансцендентность Я (ST, т.е. духовность). Шизотипический склад определяется низкими оценками SD и Coop в сочетании с высокой ST [7]. MMPI состоит из трёх оценочных (L — ложь, F — аггравация, К — социальная желательность/закрытость) и 10 основных шкал, отражающих близость к определённым психопатологическим проявлениям, включая шкалу Шизофрении (Sc).

Мотивационную сферу исследовали в подгруппе из 645 человек (средний возраст 23.18 ± 6.97 года; 36% женщин). Применяли Шкалу времени переживания удовольствия Д. Гарда (TEPS, адаптация М.В. Алфимовой с соавт.) и Опросник Карвера и Уайта (BIS/BAS, адаптация Г.Г. Князева). TEPS измеряет склонность к переживанию консуматорного (CON, т.е. в момент получения «награды») и антиципирующего (ANT, т.е. при ожидании «награды») удовольствия. BIS/BAS оценивает нейропсихологические системы торможения (BIS) и активации (BAS) поведения. BIS отражает чувствительность к отрицательным сигналам, т.е. тревогу. BAS включает три шкалы: Реактивность на стимулы награды (RR), Драйв (Drive) и Поиск развлечений (Fun). Когнитивное обследование прошли 557 человек (средний возраст 28.18 ± 10.30 лет; 62% женщин). Оно включало оценку вербальной беглости, эпизодической вербальной памяти (Тест слухоречевой памяти Рея), концентрации внимания/рабочей памяти (отсчитывания с переключением от 200 по 2 и 5), функций планирования и контроля (Тест следования по маршруту — часть Б и Цветовой тест Струпа), распознавания эмоций (более подробно см. [12]). Интегральный когнитивный индекс (Cogn M) вычисляли путём усреднения стандартизованных показателей по отдельным тестам. Уровень образования кодировали в соответствии с Международной системой классификации образования (МСКО-2011).

Полигенные показатели

ДНК выделяли из периферической крови фенол-хлороформным методом. Полногеномные данные были получены в ходе выполнения настоящего проекта и совместной работы с консорциумами deCode и ENIGMA с использованием различных микрочипов Illumina. Анализ сырых полногеномных данных проводили с помощью программы GenomeStudio 2.0; дальнейший стандартный контроль качества — с помощью программы PLINK 1.9. Последний включал: 1) контроль на отклонение от равновесия Харди-Вайнберга; 2) фильтрацию образцов и генотипов по доле потерянных данных; 3) контроль на гетерозиготность; 4) контроль на соответствие данных анкетному полу; 5) контроль на родственные связи; 6) контроль на популяционную структуру с использованием данных проекта 1000 геномов.

На основе результатов контроля качества в анализ были включены 417 человек европейского этнического происхождения (средний возраст 30.33 ± 11.37 лет; 59% женщин). После импутирования генотипов (применяли панель референтных генотипов Haplotype Reference Consortium для европейской популяции) с помощью программы LDpred2-auto [13] для них рассчитывали ПГП риска шизофрении, используя суммарную статистику самого масштабного GWAS заболевания [3]. С помощью PGS каталога (https://www.pgscatalog.org/about/; дата обращения: 13.12.2022) проводили поиск GWAS прокси-показателей черт, коррелирующих с шизотипией, и рассчитывали их ПГП.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы JASP 0.16.4.0 [14]. Основным методом оценки связей между признаками служила пошаговая множественная регрессия с полом и возрастом в качестве ковариат. В анализе связей между SPQ факторами и психологическими признаками зависимой переменной был фактор, а независимыми переменными — набор личностных или мотивационных признаков, интегральный когнитивный показатель или уровень образования. В анализе связей фенотипов с ПГП зависимой переменной служил фенотипический признак, независимыми — полный набор вычисленных ПГП; в качестве дополнительных ковариат вводили две первые главные компоненты генетической дисперсии выборки. Данное число главных компонент было выбрано на основе анализа каменистой осыпи. Доверительные интервалы (с поправкой на смещение) для значений коэффициентов регрессии вычисляли с помощью 1000 бутстреп-выборок. Поскольку факторы шизотипии не являются ортогональными, для дальнейшего изучения структуры выявленных с помощью множественной регрессии связей применяли анализ сетей. При построении сети использовали EBICglasso-регуляризацию, с гиперпараметром γ = 0.05. Вычисляли стандартизованные индексы центральности по посредничеству (доля самых коротких путей, соединяющих каждую пару вершин и проходящих через данную вершину) и силе (учитывает число и величину рёбер, связывающих вершину с другими вершинами в сети). Стабильность параметров сети — рёбер и индексов центральности — оценивали с помощью коэффициентов стабильности, вычисленных с помощью 1000 бутстреп-выборок, сгенерированных методом отбрасывания подмножеств (casedropping subset bootstrap). Коэффициенты > 0.7 свидетельствовали о высокой стабильности. Анализ сетей позволяет визуализировать корреляции между признаками, вычисленные для каждой пары признаков с учётом их корреляций со всеми другими признаками в сети (сеть частных корреляций), увидеть важные для поведения всей сети признаки, ориентируясь на индексы центральности, а также сформулировать гипотезы о факторах, опосредующих связи между признаками.

Результаты и обсуждение

Значимые психологические предикторы факторов SPQ представлены в таблице 1. Личностные черты в совокупности объясняли около половины вариативности каждого фактора ($R_{adj}^2$ : 0.41; 0.49; 0.55; 0.42), а мотивационные показали малые эффекты ($R_{adj}^2$: 0.02–0.09). Также CogP, Par и IR слабо отрицательно коррелировали с общим когнитивным индексом и уровнем образования ($R_{adj}^2$ : 0.001–0.03). Все факторы, хотя и в разной степени, были связаны со шкалой K, а также со шкалами, которые традиционно соотносят с шизотипическими чертами, — Трансцендентность Я и Шизофрения. Кроме того, все факторы шизотипии коррелировали с показателем активации системы торможения поведения.

 

Таблица 1

Средние значения психологических признаков и их связь (значимые коэффициенты регрессии) с факторами шизотипии

Признаки		SPQ CogP	SPQ Par	SPQ IR	SPQ Ds
Шкала	M ± SD	2.54 ± 2.83	6.20 ± 4.82	7.79 ± 5.95	3.70 ± 3.42
MMPI L	50.64 ± 12.83
MMPI F	59.02 ± 16.34
MMPI K	53.07 ± 12.05	-0.18 (0.051)a	-0.36 (0.337)	-0.22 (0.116)	-0.32 (0.248)
MMPI Hs	54.62 ± 11.05		0.07
MMPI D	50.36 ± 12.22
MMPI Hy	55.69 ± 10.42		-0.16	-0.10
MMPI Pd	52.71 ± 10.73	0.06	0.08
MMPI Mf	51.99 ± 13.23
MMPI Pa	50.56 ± 12.66
MMPI Pt	55.09 ± 11.67		0.11 (0.104)		0.08
MMPI Sc	55.56 ± 14.74	0.11 (0.025)	0.11	0.15	0.22 (0.111)
MMPI Ma	60.17 ± 10.52	0.08
MMPI Si	48.50 ± 11.31			0.26 (0.340)
TCI NS	8.70 ± 3.17	0.07			0.13
TCI HA	8.67 ± 4.79		0.17	0.18
TCI RD	8.34 ± 2.69			–0.17
TCI P	2.30 ± 1.19		0.09	0.07
TCI SD	15.90 ± 4.72			–0.13 (0.029)	-0.07
TCI Coop	18.61 ± 3.92	–0.05	-0.11
TCI ST	5.19 ± 3.35	0.41 (0.313)	0.19 (0.030)	0.10	0.17 (0.039)
TEPS ANT	41.77 ± 7.16		0.12
TEPS CON	37.14 ± 5.61
BAS RR	16.64 ± 2.30
BAS Fun	11.65 ± 2.37	0.10			0.18
BAS Drive	12.33 ± 2.35
BIS	18.96 ± 4.00	0.09	0.26	0.31	0.11
Cogn M	-0.09 ± 0.70	–0.51	–1.30	–1.24
Образование	5.30 ± 1.57	–0.13	–0.36	–0.42

Примечание. Коэффициенты регрессии даны для стандартизованных психологических признаков. a — для трёх личностных признаков с максимальным вкладом в дисперсию фактора в скобках курсивом после коэффициента регрессии показана доля объясняемой дисперсии $R_{adj}^2$ Факторы SPQ: CogP — когнитивно-перцептивный, Par — паранойяльный, IR — межперсональный и Ds — дезорганизационный. Шкалы MMPI: L — ложь, F — аггравация, К — социальная желательность/закрытость, Hs — ипохондрия, D — депрессия, Hy — истерия, Pd — психопатическая девиация, Mf — мужественность/женственность, Pa — паранойя, Pt — психастения, Sc — шизофрения, Ma — гипомания, Si — социальная интроверсия. Шкалы TCI: NS — Поиск новизны, HA — Избегание опасности, RD — Зависимость от поощрения, P — Настойчивость, SD — Самонаправленность, Coop — Сотрудничество, ST — Трансцендентность Я. Шкалы TEPS: ANT — антиципирующее удовольствие, CON — консуматорное удовольствие. Шкалы BIS/BAS: RR — Реактивность на стимулы награды, Drive — Драйв, Fun — Поиск развлечений, BIS — Система торможения поведения. Cogn M — общий индекс когнитивного функционирования.

 

Сеть факторов SPQ и их психологических коррелятов представлена на рис. 1. Согласно результатам сетевого анализа, за пределами группы шизотипических факторов важнейшим положительным коррелятом CogP является Трансцендентность Я, отрицательным — Социальная интроверсия; Par наиболее сильно связан с установкой на ответ (К); IR — с показателями отчуждённости (высокая Социальная интроверсия и низкая Зависимость от поощрения) и тревожности (Избегание опасности); Ds положительно коррелирует с чертами импульсивности и нонконформизма (К, Шизофрения, Поиск новизны). Интересно отметить, что Трансцендентность Я и Шизофрения непосредственно связаны с разными факторами шизотипии: CogP и Ds соответственно. Наиболее высокие значения центральности по посредничеству получены для Избегания опасности (2.42) и Социальной интроверсии (1.83), по силе — для Избегания опасности (1.16) и IR (1.58). Это позволяет предположить, что Избегание опасности (компонент супердомена личностных черт «нейротизм») и Социальная интроверсия (компонент супердомена «экстраверсия») являются признаками, связующими разные уровни и системы описания личностной сферы. Когнитивный индекс находился на периферии сети (посредничество = –1.17; сила = –2.04) и из факторов SPQ непосредственно коррелировал только c CogP. Показатели стабильности параметров сети были высокими (> 0.07).

 

Рис. 1. Сеть психологических признаков. Толщина рёбер отражает силу связи, цвет — направление: зелёный — положительная корреляция, красный — отрицательная. Расшифровка сокращений признаков дана в примечаниях к табл. 1

 

В целом анализ психологических признаков показал, что помимо черт, сходных с шизотипией (шкалы Шизофрения и Трансцендентность Я), факторы SPQ связаны с чертами тревожного ряда/ эмоциональной нестабильностью, импульсивностью/снижением саморегуляции и особенностями межличностных взаимодействий. Когнитивные способности также могут в определённой степени влиять на показатели SPQ, хотя, по-видимому, опосредствованно — через установку на ответ и ряд личностных особенностей. Опираясь на эти результаты, мы, помимо ПГП шизофрении, рассчитали ещё 10 ПГП. В первую группу вошли ПГП психических расстройств, тесно связанных с шизофренией — биполярного [15] и большого депрессивного расстройства [16]. Во вторую — ПГП эмоциональной нестабильности: ПГП нейротизма в узком смысле (согласно Г. Айзенку, беспокойство и депрессивность) [17]; ПГП нейротизма как суперфактора личности из большой пятёрки (включает, кроме того, импульсивность, гневливость и уязвимость к стрессу; показатель нейротизма вычислен в соответствующем GWAS на основе различных опросников, в том числе опросников для измерения большой пятёрки личностных черт, TСI и других) [18]; ПГП «долгое беспокойство после неловкой ситуации» [19]. Третья группа была представлена ПГП межперсональных отношений (ПГП «одиночество/изоляция» [19], ПГП «посещение социальных досуговых мероприятий (спортивных залов)» [19]); четвёртая — импульсивности (ПГП «склонность к риску» [20]) и пятая — когнитивной сферы (ПГП образования [21] и ПГП интеллекта [22]). Эти ПГП тесно взаимосвязаны (рис. 2), поэтому мы вводили их в каждую регрессионную модель вместе. Дополнительно провели регрессионный анализ, в котором предиктором показателей SPQ был только ПГП риска шизофрении. Его результаты были отрицательными.

 

Рис. 2. Частные корреляции Спирмена между полигенными показателями 11 фенотипов, вычисленные с учётом значений первой и второй главной компоненты генетической дисперсии в выборке. Значения р: * — < 0.05; ** — < 0.01; *** — < 0.001. Расшифровка названий полигенных показателей дана в примечаниях к табл. 2

 

Результаты основного регрессионного анализа факторов SPQ и связанных с ними психологических признаков с использованием ПГП представлены в таблице 2.

 

Таблица 2

Значимые коэффициенты регрессии полигенных показателей и доля объясняемой ими дисперсии (курсив) в моделях, предсказывающих психологические признаки

Признаки	SCHg	MDDg	NEURg	EPQ Ng	WORRYg	Risk-taking	SOCg	IQg	EDUg
SPQ CogP			0.33 (0.008)
SPQ Par
SPQ IR					0.69 (0.011)
SPQ Ds				0.46 (0.014)
SPQ Общий				1.52 (0.014)
MMPI К				–1.94 (0.017)
MMPI Pt				1.71 (0.015)
MMPI Ma									–1.67 (0.021)
TCI NS			0.47 (0.016)
TCI HA									0.80 (0.021)
TCI RD		0.49 (0.023)							0.47 (0.022)
TCI SD			–0.68 (0.016)
TCI Coop							0.41 (0.016)		0.46 (0.012)
BAS Fun	0.68 (0.081)					0.67 (0.032)
Cogn M						–0.08 (0.015)		0.20 (0.110)
Образование									0.43 (0.087)

Примечание. Представлены только психологические признаки и ПГП, для которых имелись значимые корреляции. В скобках курсивом после коэффициента регрессии показана доля объясняемой дисперсии $R_{adj}^2$. Расшифровка названий психологических признаков дана в примечаниях к табл. 1. Полигенные показатели: SCHg — риск шизофрении, MDDg — большого депрессивного расстройства, NEURg — нейротизма в широком смысле, EPQ Ng — нейротизма в модели Г. Айзенка, WORRYg — «долгое беспокойство после неловкой ситуации», Risk-taking — «склонность к риску», SOCg — «посещение социальных досуговых мероприятий (спортивных залов)», IQg — интеллекта, EDUg — уровня образования.

 

Ни общий балл SPQ, ни отдельные факторы не коррелировали с ПГП риска шизофрении. Кроме того, ПГП риска шизофрении не были связаны со шкалами Шизофрении и Трансцендентности Я. В то же время показатели SPQ коррелировали с ПГП эмоциональной нестабильности. Последние были также связаны с установкой на ответ (K) и некоторыми личностными чертами. Учитывая размер выборки, мы включили в анализ сетей, помимо факторов SPQ, только те личностные черты, которые были наиболее тесно и непосредственно связаны с шизотипией (рис. 1) и коррелирующие с ними ПГП, а также ПГП шизофрении. Результаты сетевого анализа представлены на рис. 3.

 

Рис. 3. Сеть психологических признаков и полигенных показателей. Толщина рёбер отражает силу связи, цвет — направление: зелёный — положительная корреляция, красный — отрицательная. Расшифровка сокращений признаков и полигенных показателей дана в примечаниях к табл. 1 и 2

 

Коэффициенты стабильности были высокими для рёбер и центральности по силе и низкие — для посредничества. Тем не менее полученные данные позволяют предположить, что ПГП таких компонентов нейротизма, как депрессивность и беспокойство (EPQ Ng) могут оказывать некоторое влияние на факторы SPQ опосредствованно — через установку на ответ (K). В то же время генетические факторы, связанные с другими компонентами этого суперфактора личности — слишком долгого беспокойства после неловкой ситуации и, по-видимому, импульсивности и уязвимости к стрессу — могут оказывать эффект на вариативность факторов шизотипии непосредственно, что не исключает и непрямых эффектов через личностные черты. В отличие от этого, ПГП образования, который отражает генетические предпосылки как интеллекта, так и других свойств, способствующих общей адаптивности [23], очевидно, могут влиять на шизотипию только через Избегание опасности. ПГП шизофрении не оказывают прямого влияния ни на один из факторов SPQ. Однако в целом эффекты ПГП на психологические признаки малы (за исключением связи между когнитивным индексом и ПГП интеллекта, табл. 2), возможно, из-за того, что все существующие ПГП сложных признаков (полигенных заболеваний, психологических черт) объясняют пока лишь небольшую долю генетической дисперсии этих признаков.

Заключение

Таким образом, наше исследование показало, что в русской, как и в других европейских популяциях [4–6], выраженность психометрически измеренных шизотипических черт не коррелирует с генетическим грузом шизофрении или ПГП такой связанной с шизофренией психической патологии, как биполярное расстройство. В то же время полученные данные позволяют предположить, что выраженность шизотипии зависит от генетических факторов, предрасполагающих к эмоциональной нестабильности. Последние, по-видимому, могут действовать как непосредственно, так и влияя на то, как респондент отвечает на вопросы тестов. Генетически обусловленная склонность к беспокойству может вести к более открытым, самокритичным ответам, способствуя тем самым повышению показателей по шкалам шизотипии. Однако мы не можем исключить и обратное: что усиление выраженности шизотипических черт обусловливает меньшую закрытость и большую неконвенциальность ответов на вопросы тестов. При этом собственно черты тревожного ряда не выступают в качестве медиаторов связи ПГП нейротизма и шизотипических черт.

Следует отметить, что генетическая связь шизотипии с нейротизмом обнаруживалась и ранее. Так, в близнецовом исследовании было показано, что более половины общей дисперсии позитивной (т.е. когнитивно-перцептивной) шизотипии и нейротизма, измеренного с помощью шкалы Г. Айзенка, объясняется общими генетическими факторами [9]. Cвязь шизотипии с ПГП нейротизма была обнаружена в большой выборке из Шотландии [5]. Вместе с этими предшествующими данными полученные нами результаты указывают как на необходимость совершенствования инструментов измерения шизотипии — введения в них шкал валидности ответов, так и на генетически обусловленную склонность к высокому нейротизму как на один из источников шизотипии в общей популяции, и механизм этой связи должен быть исследован более глубоко.

About the authors

Margarita V. Alfimova

Mental Health Research Center

Author for correspondence.
Email: m.alfimova@gmail.com

Dr. habil. (Psychology), chief researcher at the Clinical Genetics Laboratory

Russian Federation

Viktoria V. Plakunova

Mental Health Research Center

Email: Jackfrost14.12@gmail.com

junior researcher at the Clinical Genetics Laboratory

Russian Federation

Nikolay V. Kondratyev

Mental Health Research Center

Email: nikolay.quadrat@gmail.com

researcher at the Clinical Genetics Laboratory

Russian Federation

Irina S. Lebedeva

Research Center for Mental Health

Email: lebedeva-i@yandex.ru

Dr. habil. (Biology), head of the Laboratory of Neuroimaging and Multimodal Analysis

Russian Federation

Vera E. Golimbet

Mental Health Research Center

Email: golimbet@mail.ru

Dr. habil. (Biology), head of the Clinical Genetics Laboratory

Russian Federation

References

Supplementary files