Новые группы гиполипидемических препаратов, основанные на ингибировании пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Часть 1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Гиполипидемическая терапия является одним из неотъемлемых компонентов для ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим основной задачей современных исследований является поиск новых мишеней для создания дополнительных эффективных групп гиполипидемических препаратов. В 2003 году канадские и французские исследовательские группы под руководством N. Seidah и M. Abifadel открыли новый фермент – пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), которая играет важную роль в обмене липидов.

Основной механизм действия PCSK9 заключается в регулировании плотности рецепторов липопротеинов низкой плотности (рЛПНП) в клеточной мембране гепатоцитов. Повышенная активность PCSK9 значительно ускоряет деградацию рЛПНП и приводит к увеличению концентрации атерогенных классов липопротеинов – липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). А пониженная активность PCSK9, напротив, сопровождается уменьшением концентрации ЛПНП и снижением риска развития атеросклероза и ССЗ. Второй недавно обнаруженный и менее изученный механизм протеарогенного действия PCSK9 заключается в усилении воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке. Учитывая данный неблагоприятный вклад PCSK9 в развитие и прогрессирование атеросклероза и ССЗ, основной задачей исследователей стала разработка препаратов, ингибирующих этот фермент. К настоящему моменту времени было разработано несколько новых групп препаратов, нацеленных на этапы биосинтеза и функцию PCSK9.

В этой статье мы подробно сосредоточимся на обсуждении механизмов действия и эффективности следующих групп гиполипидемических препаратов: анти-PCSK9 моноклональных антител (алирокумаб, эволокумаб), малых интерферирующих рибонуклеиновых кислотах (инклисиран) и антисмысловых нуклеотидах.

Об авторах

А. Михайлович Чаулин

ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: alekseymichailovich22976@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2712-0227

Ассистент кафедры

Россия, Самара

Н. А. Свечков

ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: alekseymichailovich22976@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6568-6136

ассистент кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии; врач

Россия, Самара

Д. В. Дупляков

ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: alekseymichailovich22976@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6453-2976

д.м.н., профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии; заместитель главного врача

Россия, Самара

Список литературы

  1. Chaulin AM, Grigoriyeva YuV, Suvorova GN, Duplyakov DV. Methods of modeling of atherosclerosis in rabbits. Modern problems of science and education. 2020;5. (In Russ.). [Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н., Дупляков Д.В. Способы моделирования атеросклероза у кроликов. Современные проблемы науки и образования. 2020;5]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30101. doi: 10.17513/spno.30101
  2. Chaulin AM, Karslyan LS, Grigoriyeva EV, et al. Clinical and diagnostic value of cardiac markers in human biological fluids. Kardiologiia. 2019;59(11):66-75. (In Russ.). [Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В. и др. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека. Кардиология. 2019;59(11):66-75]. doi: 10.18087/cardio.2019.11.n414
  3. Chaulin AM, Duplyakov DV. Biomarkers of acute myocardial infarction: diagnostic and prognostic value. Part 1. Journal of Clinical Practice. 2020;11(3):75-84. (In Russ.). [Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Биомаркеры острого инфаркта миокарда: диагностическая и прогностическая ценность. Часть 1. Клиническая практика. 2020;11(3):75-84]. doi: 10.17816/clinpract34284
  4. Gasanov MZ, Batiushin MM, Terentev VP. Professor Alexander I. Ignatowski a founder of the theory of atherosclerosis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2017;7(6):407-414. (In Russ.). [Гасанов М.З., Батюшин М.М., Терентьев В.П. Профессор А.И. Игнатовский как основоположник теории атеросклероза. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(6):407-414]. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-6-407-414
  5. Kukharchuk VV. N.N. ANICHKOV (1885-1964). The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias (Ateroskleroz i Dislipidemii). 2010;1(1):58-60. (In Russ.). [Кухарчук В.В. Н.Н. АНИЧКОВ (1885-1964). Атеросклероз и дислипидемии. 2010;1(1):58-60]. https://elibrary.ru/item.asp?id=20264539
  6. Susekov AV, Nikitin AE. The past and near future of statin therapy in Russia. Lechebnoye delo. 2018;3:30-37. (In Russ.). [Сусеков А.В., Никитин А.Э. Терапия статинами в России: взгляд в прошлое и перспективы на ближайшее будущее. Лечебное дело. 2018;3:30-37]. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=36530262
  7. Malay LN. Statins in the treatment and prevention of cardiovascular diseases: repetition of the past and optimism for the future. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(5):513-524. (In Russ.). [Малай Л.Н. Статины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: повторение пройденного и оптимизм на будущее. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(5):513-524]. doi: 10.20996/1819-6446-2014-10-5-513-524
  8. Sergienko IV. The story of statins, The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2011;1:57-66. (In Russ.). [Сергиенко И.В. История появления статинов. Атеросклероз и Дислипидемии. 2011;1:57-66]. https://cyberleninka.ru/article/n/istoriya-poyavleniya-statinov
  9. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2004;44(3):720-732. doi: 10.1016/j.jacc.2004.07.001
  10. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333(20):1301-1307. doi: 10.1056/NEJM199511163332001
  11. Haria M, McTavish D. Pravastatin. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease. Drugs. 1997;53(2):299-336. doi: 10.2165/00003495-199753020-00008
  12. Ahsan F, Oliveri F, Goud HK, et al. Pleiotropic effects of statins in the light of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cureus. 2020;12(9):e10446. doi: 10.7759/cureus.10446
  13. Turner RM, Pirmohamed M. Statin-Related Myotoxicity: A Comprehensive Review of Pharmacokinetic, Pharmacogenomic and Muscle Components. J Clin Med. 2019;9(1):22. doi: 10.3390/jcm9010022
  14. Nguyen KA, Li L, Lu D, et al. A comprehensive review and meta-analysis of risk factors for statin-induced myopathy. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(9):1099-1109. doi: 10.1007/s00228-018-2482-9
  15. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(3):928-933. doi: 10.1073/pnas.0335507100
  16. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154-156. doi: 10.1038/ng1161
  17. Maxwell KN, Fisher EA, Breslow JL. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(6):2069-2074. doi: 10.1073/pnas.0409736102
  18. Tavori H, Fan D, Blakemore JL, et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation. Circulation. 2013;127(24):2403-2413. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001592
  19. Abifadel M, Guerin M, Benjannet S, Rabes JP, et al. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PCSK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2012;223(2):394-400. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2012.04.006
  20. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi: 10.1056/NEJMoa054013
  21. Scartezini M, Hubbart C, Whittall RA, et al. The PCSK9 gene R46L variant is associated with lower plasma lipid levels and cardiovascular risk in healthy U.K. men. Clin Sci (Lond). 2007;113(11):435-441. doi: 10.1042/CS20070150
  22. Chaulin AM, Duplyakov DV. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 1. Cardiology: News, Opinions, Training. 2019;7(2):45-57. (In Russ.). [Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019;7(2):45-57]. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005
  23. Tóth Š, Fedačko J, Pekárová T, et al. Elevated Circulating PCSK9 Concentrations Predict Subclinical Atherosclerotic Changes in Low Risk Obese and Non-Obese Patients. Cardiol Ther. 2017;6(2):281-289. doi: 10.1007/s40119-017-0092-8
  24. Chaulin AM, Duplyakov DV. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 2. Cardiology: News, Opinions, Training. 2019;7(4):24-35. (In Russ.). [Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019;7(4):24-35]. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004
  25. Chaulin AM, Mazaev AYu, Aleksandrov AG. The role of proprotein convertase subtilisin/kexin of type 9 (pcsk-9) in cholesterol metabolism and new opportunities of lipid corrective therapy. International Research Journal. 2019;4-1(82):124-126. (In Russ.). [Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии. Международный научно-исследовательский журнал. 2019;4-1(82):124-126]. doi: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025
  26. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(24):9820-9825. doi: 10.1073/pnas.0903849106
  27. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-1499. doi: 10.1056/NEJMoa1501031
  28. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1500-1509. doi: 10.1056/NEJMoa1500858
  29. Mayor S. PCSK9 inhibitors reduce cardiovascular events, preliminary data show. BMJ. 2015;350:h1508. doi: 10.1136/bmj.h1508
  30. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163(1):40-51. doi: 10.7326/M14-2957
  31. Cainzos-Achirica M, Martin SS, Cornell JE, Mulrow CD, Guallar E. PCSK9 Inhibitors: A New Era in Lipid-Lowering Treatment?Ann Intern Med. 2015;163(1):64-65. doi: 10.7326/M15-0920
  32. Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4(4):CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub2
  33. Schmidt AF, Carter JL, Pearce LS, et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;10:CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub3
  34. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
  35. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
  36. Farnier M, Colhoun HM, Sasiela WJ, et al. Long-term treatment adherence to the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab in 6 ODYSSEY Phase III clinical studies with treatment duration of 1 to 2 years. J Clin Lipidol. 2017;11(4):986-997. doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.016
  37. Arrieta A, Page TF, Veledar E, Nasir K. Economic Evaluation of PCSK9 Inhibitors in Reducing Cardiovascular Risk from Health System and Private Payer Perspectives. PLoS One. 2017;12(1):e0169761. doi: 10.1371/journal.pone.0169761
  38. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998;391(6669):806-811. doi: 10.1038/35888 URL: https://www.webcitation.org/61CfnnPLi?url=http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/adv.html (Available at 15.11.2020).
  39. Bernards R. Exploring the uses of RNAi – gene knockdown and the Nobel Prize. N Engl J Med. 2006;355(23):2391-2393. doi: 10.1056/NEJMp068242
  40. Carthew RW, Sontheimer EJ. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009;136(4):642-655. doi: 10.1016/j.cell.2009.01.035
  41. Fitzgerald K, Frank-Kamenetsky M, Shulga-Morskaya S, et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet. 2014;383(9911):60-68. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61914-5
  42. Nair JK, Willoughby JL, Chan A, et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J Am Chem Soc. 2014;136(49):16958-16961. doi: 10.1021/ja505986a
  43. Khvorova A. Oligonucleotide Therapeutics – A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs. N Engl J Med. 2017;376(1):4-7. doi: 10.1056/NEJMp1614154
  44. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi: 10.1056/NEJMoa1615758
  45. Ray KK, Stoekenbroek RM, Kallend D, et al. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION 1. Circulation. 2018;138(13):1304-1316. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034710
  46. Bennett CF, Swayze EE. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:259-293. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654
  47. Graham MJ, Lemonidis KM, Whipple CP, et al. Antisense inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces serum LDL in hyperlipidemic mice. J Lipid Res. 2007;48(4):763-767. doi: 10.1194/jlr.C600025-JLR200
  48. Gupta N, Fisker N, Asselin MC, et al. A locked nucleic acid antisense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo. PLoS One. 2010;5(5):e10682. doi: 10.1371/journal.pone.0010682
  49. Lindholm MW, Elmén J, Fisker N, et al. PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates. Mol Ther. 2012;20(2):376-381. doi: 10.1038/mt.2011.260
  50. van Poelgeest EP, Hodges MR, Moerland M, et al. Antisense-mediated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a first-in-human randomized, placebo-controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(6):1350-1361. doi: 10.1111/bcp.12738
  51. van Poelgeest EP, Swart RM, Betjes MG, et al. Acute kidney injury during therapy with an antisense oligonucleotide directed against PCSK9. Am J Kidney Dis. 2013;62(4):796-800. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.02.359
  52. Bennett CF, Swayze EE. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:259-93. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Чаулин А.М., Свечков Н.А., Дупляков Д.В., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».