Donor-specific production of cytokines by blood cells under the influence of immunomodulators: New aspects of a personalized approach in medicine

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim – to study the immunomodulator-induced individual cytokine production by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and to evaluate the potential of using this approach as a universal cellular test system in personalized medicine.

Material and methods. The peripheral blood mononuclear cells given by donors were cultured in vitro in the presence of immunomodulators Imunofan and Polyoxidonium. After incubation, the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) of the culture medium for the presence of pro-inflammatory cytokines IL-6, IL-8/CXCL8, MCP-1/CCL2, and IFN-α cytokines was performed.

Results. The results of the experiment have demonstrated the absence of spontaneous or immunomodulator-induced production of IFN-α by PBMCs. These data correspond to the information presented earlier in the scientific literature. We also observed a pronounced inhibitory effect of both immunomodulators on the production of cytokines MCP-1/CCL2, IL-6, IL-8/CXCL8 by PBMCs, along with the individual variability of their production and the cumulative effect of production over time.

Conclusion. The features of the production of pro-inflammatory cytokines by PBMCs into the medium in the presence of immunomodulators, revealed by the in vitro screening, can be used to develop universal in vitro cellular test systems for personalized diagnosis of a number of socially significant inflammatory and autoimmune diseases.

About the authors

Larisa T. Volova

Samara State Medical University

Email: l.t.volova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8510-3118

PhD, Professor, Director of the RDC “BioTech”

Russian Federation, Samara

Natalya K. Osina

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: n.k.osina@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0444-8174
SPIN-code: 6054-3300
Scopus Author ID: 6508362133

PhD, Leading researcher at the RDC “BioTech”

Russian Federation, Samara

Sergei I. Kuznetsov

Samara State Medical University

Email: s.i.kuznecov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4302-8946
SPIN-code: 7028-9499

PhD, Leading researcher at the RDC “BioTech”

Russian Federation, Samara

Oksana A. Gusyakova

Samara State Medical University

Email: o.a.gusyakova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8140-4135

PhD, Head of the Department of Fundamental and Clinical Biochemistry with Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Samara

Denis G. Alekseev

Samara State Medical University

Email: d.g.alekseev@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4185-0709
SPIN-code: 4983-9830
Scopus Author ID: 57219450524
ResearcherId: AAX-8047-2020

PhD, Leading researcher at the RDC “BioTech”, Associate professor, Department of General Surgery

Russian Federation, Samara

Evgenii I. Pugachev

Samara State Medical University

Email: evgenesius@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3594-0874
SPIN-code: 6700-2103

researcher at the RDC “BioTech”

Russian Federation, Samara

Sergei A. Goncharenko

Samara State Technical University

Email: S.A.Goncharenko@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8460-9053

student

Russian Federation, Samara

References

  1. Ter Horst R, Jaeger M, Smeekens SP, et al. Host and Environmental Factors Influencing Individual Human Cytokine Responses. Cell. 2016;167(4):1111-1124.e13. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.018
  2. Gonçalves TO, Costa D, Brodskyn CI, et al. Release of cytokines by stimulated peripheral blood mononuclear cells in chronic periodontitis. Arch Oral Biol. 2010;55(12):975-980. doi: 10.1016/J.ARCHORALBIO.2010.08.002
  3. Antonakos N, Tsaganos T, Oberle V, et al. Decreased cytokine production by mononuclear cells after severe gram-negative infections: Early clinical signs and association with final outcome. Critical Care. 2017;1(21):1-10. doi: 10.1186/s13054-017-1625-1
  4. Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, et al. Linking the Human Gut Microbiome to Inflammatory Cytokine Production Capacity. Cell. 2016;167(7):1897. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.04
  5. Li Y, Oosting M, Smeekens SP, et al. A Functional Genomics Approach to Understand Variation in Cytokine Production in Humans. Cell. 2016;167(4):1099-1110.e14. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.017
  6. De Werra I, Zanetti G, Faccard C, et al. CD14 expression on monocytes and TNFα production in patients with septic shock, cardiogenic shock or bacterial pneumonia. Swiss Med Wkly. 2001;131(3-4):35-40. doi: 2001/03/smw-05883
  7. Pinegin BV, Nekrasov AV, Haitov RM, et al. Immunomodulator polyoxidonium: mechanisms of action and aspects of clinical application. Cytokines and inflammation. 2004;3:41-47. (In Russ.). [Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М., и др. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения. Цитокины и воспаление. 2004;3:41-47].
  8. Kostinov MP, Akhmatova NK, Khromova EA, Kostinova AM. Cytokine Profile in Human Peripheral Blood Mononuclear Leukocytes Exposed to Immunoadjuvant and Adjuvant-Free Vaccines Against Influenza. Front Immunol. 2020;11:1-10. doi: 10.3389/fimmu.2020.01351
  9. Alexia C, Cren M, Louis-Plence P, et al. Polyoxidonium® Activates Cytotoxic Lymphocyte Responses Through Dendritic Cell Maturation: Clinical Effects in Breast Cancer. Front Immunol. 2019;10:1-15. doi: 10.3389/fimmu.2019.02693
  10. Petrov RV, Haitov RM, Nekrasov AV, et al. Polyoxidonium: Mechanism of Action and Clinical Application. Medical Immunology. 2000;3:271-278. (In Russ.). [Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В., и др. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение. Медицинская иммунология. 2000;3:271-278].
  11. Kolosova NG. Acute respiratory infections in frequently ill children: rational etiotropic therapy. Russian Medical Journal. 2014;3:204-207. (In Russ.). [Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей: рациональная этиотропная терапия. Русский медицинский журнал. 2014;3:204-207].
  12. Kharlamova FS, Uchaikin VF, Kuz'menko LV, et al. Experience of using the Polyoxidonium immunomodulator for the treatment of acute respiratory infections in children. Effective Pharmacotherapy. 2013;11:12-20. (In Russ.). [Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кузьменко Л.В., и др. Опыт применения иммуномодулятора Полиоксидоний для лечения ОРИ у детей. Эффективная фармакотерапия. 2013;11:12-20].
  13. Varfolomeeva MI, Setdikova NKh. Modern possibilities of immunomodulatory therapies in the preventionand treatment of ARI. Consilium Medicum. 2015;17(3):63-69. (In Russ.). [Варфоломеева М.И., Сетдикова Н.Х. Современные возможности иммуномодулирующей терапии в профилактике и лечении острых респираторных инфекций. Consilium Medicum. 2015;7(3):63-69].
  14. Ivardava MI. Use of immunomodulators in acute respiratory infection treatment in frequently ill children. Current Pediatrics. 2011;10(3):103-107. (In Russ.). [Ивардава М.И. Место иммуномодуляторов в лечении острой респираторной инфекции у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(3):103-107].
  15. Vavilova VP, Perevoshchikova NK, Rizo AA, et al. The use of the domestic immunomodulator Polyoxidonium in the practice of treating children with pathology of the lymphopharyngeal ring. Allergology and Immunology in Paediatrics. 2005;1(4):47-53. (In Russ.). [Вавилова В.П., Перевощикова Н.К., Ризо А.А., и др. Применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидония в практике лечения детей с патологией лимфоглоточного кольца. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005;1(4):47-53].
  16. Lebedev VV, Pokrovskij VI. Imunofan: new generation synthetic peptide agent. Vestnik Rossijskoj akademii nauk. 1999;4:56-61. (In Russ.). [Лебедев В.В., Покровский В.И. Имунофан: синтетический пептидный агент нового поколения. Вестник Российской академии наук. 1999;4:56-61].
  17. Markova TP, Chuvirov DG. Immunotherapy with Imunofan to the treatment of children with recurrent respiratory deseasis and mycoplasma pneumoniae infection. Effective Pharmacotherapy. 2022;18(12):12-18. (In Russ.). [Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Имунофан в комплексном лечении детей с повторными респираторными заболеваниямии микоплазменной инфекцией. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(12):12-18.
  18. Butorov IV, Osojanu JuP, Butorov SI, Maksimov VV. Immunological and pathogenetic aspects of imunofan administration in aged patients with duodenal ulcer. Vestnik Rossijskoj akademii nauk. 2007;79(2):18-22. (In Russ.). [Бутуров И.В., Осояну Ю.П., Бутуров С.И., Максимов В.В. Иммунологические и патогенетические аспекты введения имунофана у пациентов пожилого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Вестник Российской академии наук. 2007;79(2):18-22]. PMID: 17460962
  19. Venediktova MA Use of tactivin and imunofan for the treatment of patients with endometrial carcinoma. Experimental and Clinical Pharmacology. 2001;64(5):46-9. (In Russ.). [Венедиктова М.А. Применение активина и имунофана для лечения пациенток с карциномой эндометрия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;64(5):46-9. PMID: 11764501
  20. Zabrodskij PF, Lim VG, Strel’tsova EV Disturbances of immune status and cytokine profile caused by chronic intoxication with organophosphorus compounds and their correction by administration of imunofan. Experimental and Clinical Pharmacology. 2012;75(2):35-37. (In Russ.). [Забродский П.Ф., Лим В.Г., Стрельцова Е.В. Нарушения иммунного статуса и цитокинового профиля, вызванные хронической интоксикацией фосфорорганическими соединениями и их коррекция введением имунофана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(2):35-37]. doi: 10.30906/0869-2092-2012-75-2-35-37
  21. Bøyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Scand J Clin Lab Invest. 1968;21:77-89.
  22. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(8):1-15. doi: 10.1101/cshperspect. a028456
  23. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of castleman disease. Blood. 2020;135(16):1353-1364. doi: 10.1182/BLOOD.2019000931
  24. Osina NK, Pugachev EI, Kolyadenko IA, et al. Test-system in vitro for screening of therapeutic drugs with IL-17A inhibitory activity. Genes and Cells. 2021;16(1):43-48. (In Russ.). [Осина Н.К., Пугачев Е.И., Коляденко И.А., и др. Тест-система in vitro для скрининга лекарственных препаратов с IL-17а ингибирующей активностью. Гены & Клетки. 2021;16(1):43-48]. doi: 10.23868/202104006
  25. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): An overview. J Interf Cytokine Res. 2009;29(6):313-325. doi: 10.1089/jir.2008.0027
  26. Moore BB, Kunkel SL. Attracting Attention: Discovery of IL-8/CXCL8 and the Birth of the Chemokine Field. J Immunol. 2019; 202(1):3-4. doi: 10.4049/jimmunol.1801485
  27. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021;101(Pt B):107598. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107598
  28. Lee YH, Song GG. Urinary MCP-1 as a biomarker for lupus nephritis: a meta-analysis. Z Rheumatol. 2017;76(4):357-363. doi: 10.1007/s00393-016-0109-z
  29. Chase KA, Cone JJ, Rosen C, Sharma RP. The value of interleukin 6 as a peripheral diagnostic marker in schizophrenia. BMC Psychiatry. 2016;16(1):1-7. doi: 10.1186/s12888-016-0866-x

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. In vitro screening of cytokines MCP-1/CCL2 (A), IL-6 (B), IL-8/CXCL8 (C) production by PBMCs obtained from 5 healthy donors (joined lot).

Download (237KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Comparison of MCP-1 production by PBMCs from individual donors No. 72219 (A) and No. 116427 (В) in response to stimulation with immunomodulators.

Download (145KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. Comparison of IL-8 production by PBMCs from individual donors No. 72219 (A) and No. 116427 (В) in response to stimulation with immunomodulators.

Download (149KB)
Indexing metadata
5. Figure 4. Comparison of the IL-6 production by PBMCs from individual donors No. 72219 (A) and No. 116427 (В) in response to stimulation with immunomodulators.

Download (130KB)
Indexing metadata
6. Figure 5. Comparison of MCP-1 production into the breeding ground by PBMCs obtained from donor No. 116427 after incubation with immunomodulators during 20 and 48 hours.

Download (86KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 Volova L.T., Osina N.K., Kuznetsov S.I., Gusyakova O.A., Alekseev D.G., Pugachev E.I., Goncharenko S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».