Влияние пиоглитазона на поведение и экспрессию генов, вовлечённых в регуляцию эпилептогенеза в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии у крыс
- Авторы: Рогинская А.И.1,2, Коваленко А.А.1, Зубарева О.Е.1
-
Учреждения:
- Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
- Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 544-547
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://ogarev-online.ru/2313-1829/article/view/256266
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623301
- ID: 256266
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Эпилепсия — хроническое неврологическое заболевание, которое проявляется в развитии спонтанных рецидивирующих судорог, а также различных психоэмоциональных и когнитивных нарушений [1]. Около 30% пациентов страдают фармакорезистентной формой эпилепсии, а существующие противоэпилептиеские препараты не предотвращают развитие эпилептизации мозга, что делает актуальным поиск новых методов терапии.
В последнее время обсуждается возможная роль рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARs), в патогенезе эпилепсии. PPARs (α, β/δ, γ) — это ядерные транскрипционные факторы, влияющие на многие внутриклеточные каскады не только на периферии, но и в мозге. Предполагается, что их агонисты могут ограничивать нейровоспаление, играющее важную роль в патогенезе различных видов нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию [2].
Цель работы. Исследование действия агониста рецептора PPARγ пиоглитазона на экспрессию генов, вовлечённых в регуляцию нейровоспаления и эпилептогенеза, а также на выраженность нарушений исследовательского и социального поведения в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии.
Для использованной литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии характерно фазное течение: 1) острый эпилептический статус, индуцированный введением пилокарпина, 2) латентный период, когда судороги не проявляются, 3) хронический период, связанный с развитием спонтанных рецидивирующих судорог. Эксперименты выполнялись на крысах самцах Wistar. В возрасте 7–8 недель экспериментальным животным вводился раствор LiCl (в/б, 127 мг/кг), затем спустя 24 часа метилскополамин (в/б, 1 мг/кг), через 30 минут — пилокарпин (в/б, 20–30 мг/кг, по 10 мг/кг до достижения выраженных судорог). Контрольным крысам пилокарпин не вводили. Пиоглитазон вводили в/б курсом: первая инъекция в дозе 7 мг/кг через 75 минут после пилокарпин-индуцированного эпилептического статуса и затем по 1 мг/кг, 1 раз в день, с интервалом 24 часа, в течение 7 дней. Тестирование поведения осуществляли в тестах «открытое поле» и «чужак–резидент» на 7 и 8 сутки после введения пилокарпина. Через 12 часов после тестирования поведения осуществляли забор мозга для дальнейшего биохимического анализа. Экспрессию генов Nlrp3, Aif1, Tnfa, Gfap, Il1b, Il1rn, Bdnf, S100a10, Fgf2 и Tgfb1 анализировали в височной коре методом ОТ-ПЦР в реальном времени.
Проведённые исследования показали, что в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии в височной коре отмечается усиление экспрессии провоспалительных белков и маркеров активации глиальных клеток. Эти изменения сопровождаются нарушениями социального поведения и гиперактивностью в «открытом поле». Пиоглитазон ослабляет выраженность пилокарпин-индуцированных нарушений поведения. Агонист PPARg не оказывает существенного влияния на экспрессию провоспалительных факторов и маркеров активации глии Aif1 и Gfap, однако он усиливает экспрессию генов нейропротекторных белков S100А10 и TGFB1, а также подавляет экспрессию ростовых факторов Fgf2 и Bdnf, усугубляющих развитие эпилептогенеза. В целом, это позволяет предположить, что активация PPARg может играть защитную роль при развитии эпилептических процессов в мозге. Полученные данные позволяют рассматривать пиоглитазон в качестве потенциального терапевтического средства при лечении эпилепсии.
Ключевые слова
Полный текст
Эпилепсия — хроническое неврологическое заболевание, которое проявляется в развитии спонтанных рецидивирующих судорог, а также различных психоэмоциональных и когнитивных нарушений [1]. Около 30% пациентов страдают фармакорезистентной формой эпилепсии, а существующие противоэпилептиеские препараты не предотвращают развитие эпилептизации мозга, что делает актуальным поиск новых методов терапии.
В последнее время обсуждается возможная роль рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARs), в патогенезе эпилепсии. PPARs (α, β/δ, γ) — это ядерные транскрипционные факторы, влияющие на многие внутриклеточные каскады не только на периферии, но и в мозге. Предполагается, что их агонисты могут ограничивать нейровоспаление, играющее важную роль в патогенезе различных видов нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию [2].
Цель работы. Исследование действия агониста рецептора PPARγ пиоглитазона на экспрессию генов, вовлечённых в регуляцию нейровоспаления и эпилептогенеза, а также на выраженность нарушений исследовательского и социального поведения в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии.
Для использованной литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии характерно фазное течение: 1) острый эпилептический статус, индуцированный введением пилокарпина, 2) латентный период, когда судороги не проявляются, 3) хронический период, связанный с развитием спонтанных рецидивирующих судорог. Эксперименты выполнялись на крысах самцах Wistar. В возрасте 7–8 недель экспериментальным животным вводился раствор LiCl (в/б, 127 мг/кг), затем спустя 24 часа метилскополамин (в/б, 1 мг/кг), через 30 минут — пилокарпин (в/б, 20–30 мг/кг, по 10 мг/кг до достижения выраженных судорог). Контрольным крысам пилокарпин не вводили. Пиоглитазон вводили в/б курсом: первая инъекция в дозе 7 мг/кг через 75 минут после пилокарпин-индуцированного эпилептического статуса и затем по 1 мг/кг, 1 раз в день, с интервалом 24 часа, в течение 7 дней. Тестирование поведения осуществляли в тестах «открытое поле» и «чужак–резидент» на 7 и 8 сутки после введения пилокарпина. Через 12 часов после тестирования поведения осуществляли забор мозга для дальнейшего биохимического анализа. Экспрессию генов Nlrp3, Aif1, Tnfa, Gfap, Il1b, Il1rn, Bdnf, S100a10, Fgf2 и Tgfb1 анализировали в височной коре методом ОТ-ПЦР в реальном времени.
Проведённые исследования показали, что в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии в височной коре отмечается усиление экспрессии провоспалительных белков и маркеров активации глиальных клеток. Эти изменения сопровождаются нарушениями социального поведения и гиперактивностью в «открытом поле». Пиоглитазон ослабляет выраженность пилокарпин-индуцированных нарушений поведения. Агонист PPARg не оказывает существенного влияния на экспрессию провоспалительных факторов и маркеров активации глии Aif1 и Gfap, однако он усиливает экспрессию генов нейропротекторных белков S100А10 и TGFB1, а также подавляет экспрессию ростовых факторов Fgf2 и Bdnf, усугубляющих развитие эпилептогенеза. В целом, это позволяет предположить, что активация PPARg может играть защитную роль при развитии эпилептических процессов в мозге. Полученные данные позволяют рассматривать пиоглитазон в качестве потенциального терапевтического средства при лечении эпилепсии.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 23-25-00480.
Об авторах
А. И. Рогинская
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук; Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Автор, ответственный за переписку.
Email: roganna5500@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург
А. А. Коваленко
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Email: roganna5500@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
О. Е. Зубарева
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Email: roganna5500@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Allone C., Lo Buono V., Corallo F., et al. Neuroimaging and cognitive functions in temporal lobe epilepsy: A review of the literature // Journal of the Neurological Sciences. 2017. Vol. 381. P. 7–15. doi: 10.1016/j.jns.2017.08.007
- Wagner N., Wagner K.D. The Role of PPARs in Disease // Cells. 2020. Vol. 9, N 11. P. 2367. doi: 10.3390/cells9112367
Дополнительные файлы
