Оценка перспективности ингибирования ABCB1-белка в гематоэнцефалическом барьере как метода повышения эффективности фармакотерапии церебральной ишемии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Оценка ингибирования ABCB1-белка в гематоэнцефалическом барьере с целью повышения эффективности нейропротекторной терапии фокальной и глобальной церебральной ишемии.

Материалы и методы. Работа выполнена на 103 крысах-самцах линии Вистар. На 1-й группе (n=33) анализировали нейропротекторную активность субстрата ABCB1-белка – нимодипина (0,4 мг/кг) по снижению площади некроза головного мозга после 1-часовой окклюзии средней мозговой артерии с 24-часовой реперфузией (фокальная ишемия). На 2-й группе (n=60) эффективность нимодипина анализировали по снижению летальности крыс и уровня неврологического дефицита (НД) на фоне билатеральной окклюзии общих сонных артерий (глобальная ишемия). В обеих группах нимодипин использовался отдельно или в сочетании с ингибитором ABCB1-белка – омепразолом (17,6 мг/кг). Препараты вводились внутривенно.

Результаты. Введение нимодипина 1-й группе привело к сокращению очага некроза на 28% по сравнению с серией контроля. Омепразол не вызвал изменения площади некроза. Комбинация препаратов вызвала снижение площади некроза по отношению к контролю на 29%, в сравнении с серией нимодипина различий не было. Нимодипин сокращал летальность крыс 2-й группы на фоне патологии (тенденция). Омепразол не изменял летальность. Комбинация препаратов снижала летальность по сравнению с сериями контроля и нимодипина. Введение омепразола не сокращало балл неврологического дефицита относительно контроля. В серии нимодипина НД был ниже контроля через 24 ч. на 88%. При введении комбинации препаратов данный показатель снижался по отношению к контролю через 4, 12, 24, 48 и 72 ч. на 88%, 80%, 88%, 87% и 86%, а по отношению к серии нимодипина через 4 и 48 ч − на 60% и 67%.

Заключение. Ингибирование ABCB1-белка является перспективным для повышения эффективности нейропротекторной терапии глобальной ишемии, но не фокальной ишемии мозга.

Список сокращений: ГЭБ – гематоэнцефалический барьер; ТТХ – трифенилтетразолия хлорид; АТФ – аденозинтрифосфат; CREB – белок, связывающийся с цAMФ-зависимым элементом; AKT – внутриклеточный фермент протеинкиназы B; IC50 – концентрация полумаксимального ингибирования.

Об авторах

Иван Владимирович Черных

ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России

Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607

кандидат биологических наук, доцент, заведующий кафедрой фармацевтической химии

Россия, 390026, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Алексей Владимирович Щулькин

ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России

Email: alekseyshulkin@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии с курсом фармации

Россия, 390026, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Мария Валериевна Гацанога

ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России

Email: mvgatsanoga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО

Россия, 390026, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Елена Николаевна Якушева

ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО

Россия, 390026, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Список литературы

  1. Черных И.В, Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Роль гликопротеина-P в неврологии // Журнал неврологии и психиатрии С.С. Корсакова. – 2017. – Т. 117, № 1. – С. 67–71. doi: 10.17116/jnevro20171171167-71.
  2. Paul S., Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies // Exp. Neurol. – 2021. – Vol. 335. – Art. No.113518. doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113518.
  3. Lee C., Choi J., Choi D. Effects of pravastatin on the pharmacokinetic parameters of nimodipine after oral and intravenous administration in rats: Possible role of CYP3A4 inhibition by pravastatin // Indian J. Pharmacol. – 2012. – Vol. 44, No.5. – P. 624–628. doi: 10.4103/0253-7613.100395.
  4. Mohamed L.A., Keller J.N., Kaddoumi A. Role of P-glycoprotein in mediating rivastigmine effect on amyloid-β brain load and related pathology in Alzheimer’s disease mouse model // Biochim. Biophys. Acta. – 2016. – Vol. 1862, No.4. – P. 778–787. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.01.013.
  5. Cacabelos R. Pharmacogenomics of Cognitive Dysfunction and Neuropsychiatric Disorders in Dementia // Int. J. Mol. Sci. – 2020. – Vol. 21. – Art. No.3059. doi: 10.3390/ijms21093059.
  6. Powers W.J., Rabinstein A.A., Ackerson T., Adeoye O.M., Bambakidis N.C., Becker K., Biller J., Brown M., Demaerschalk B.M., Hoh B., Jauch E.C., Kidwell C.S., Leslie-Mazwi T.M., Ovbiagele B., Scott P.A., Sheth K.N., Southerland A.M., Summers D.V., Tirschwell D.L. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. – 2019. – Vol. 50, No.12. – P. e344-e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211. Epub 2019 Oct 30. Erratum in: Stroke. – 2019. – Vol. 50, No.12. – P. e440-e441.
  7. Williams E.I., Betterton R.D., Davis T.P., Ronaldson P.T. Transporter-Mediated Delivery of Small Molecule Drugs to the Brain: A Critical Mechanism That Can Advance Therapeutic Development for Ischemic Stroke // Pharmaceutics. – 2020. – Vol. 154, No.12. – Art. No.154. doi: 10.3390/pharmaceutics12020154.
  8. Cen J., Liu L., Li M.S., He L., Wang L.J., Liu Y.Q., Liu M., Ji B.S. Alteration in P-glycoprotein at the blood–brain barrier in the early period of MCAO in rats // J. Pharm. Pharmacol. – 2013. – Vol. 65. – P. 665–672. doi: 10.1111/jphp.12033.
  9. Черных И.В., Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Виноградов И.Ю., Титов Д.С. Экспрессия гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере при двухсторонней окклюзии общих сонных артерий // Научные ведомости Белгородского государственного университета. – 2015. – Т. 29, № 4(201). – С. 91–95.
  10. Самородская И.В., Андреев Е.М., Заратьянц О.В. Показатели смертности населения старше 50 лет от цереброваскулярных болезней за 15-летний период в России и США // Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. – 2017. – Т. 9, № 1. – С. 15–24. doi: 10.14412/2074-2711-2017-2-15-24.
  11. Yang S.H., Shetty R.A., Liu R., Sumien N., Heinrich K.R., Rutledge M., Thangthaeng N., Brun-Zinkernagel A.M., Forster M.J. Endovascular middle cerebral artery occlusion in rats as a model for studying vascular dementia // Age (Dordr). – 2006. – Vol. 28, No.3. – P. 297–230. doi: 10.1007/s11357-006-9026-4.
  12. Ye X.L., Lu L.Q., Li W., Lou Q., Guo H.G., Shi Q.J. Oral administration of ampelopsin protects against acute brain injury in rats following focal cerebral ischemia // Exp. Ther. Med. – 2017. – Vol. 13. – P. 1725−1734. doi: 10.3892/etm.2017.4197.
  13. Khaksar S., Bigdeli M.R. Correlation Between Cannabidiol-Induced Reduction of Infarct Volume and Inflammatory Factors Expression in Ischemic Stroke Model. Basic Clin Neurosci. – 2017. No.8(2). P. 139−146. doi: 10.18869/nirp.bcn.8.2.139.
  14. Wang X., Wang C., Yang Y., Ni J. New monocyte locomotion inhibitory factor analogs protect against cerebral ischemia-reperfusion injury in rats // Bosn J Basic Med Sci. – 2017. – Vol. 17, No.3. – P. 221–227. doi: 10.17305/bjbms.2017.1622.
  15. Leisz S., Simmermacher S., Prell J., Strauss С., Scheller С. Nimodipine-Dependent Protection of Schwann Cells, Astrocytes and Neuronal Cells from Osmotic, Oxidative and Heat Stress Is Associated with the Activation of AKT and CREB // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, No.18. – Art. No.4578. doi: 10.3390/ijms20184578.
  16. Regardh C.J., Gabrielsson M., Hoffman K.J., Lofberg I., Skanberg I. Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in animals and man − an overview // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. – 1985. – Vol. 108. – P. 79–94. doi: 10.3109/00365528509095821.
  17. Shah Y., Iqbal Z., Ahmad L., Khuda F., Khan A., Khan A., Khan M.I., Ismail. Effect of Omeprazole on the Pharmacokinetics of Rosuvastatin in Healthy Male Volunteers // Am. J. Ther. – 2016. – Vol. 23, No.6. – P. e1514–e1523. doi: 10.1097/MJT.0000000000000221.
  18. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. et al. The Pharmacokinetics of Single and Repeated Once-Daily Doses of 10, 20 and 40mg Omeprazole as Enteric-Coated Granules // Drug Invest. – 1991. – Vol. 3. – P. 45–52. doi: 10.1007/BF03259540.
  19. Khojasteh S.C., Prabhu S., Kenny J.R., Halladay J.S., Lu A.Y. Chemical inhibitors of cytochrome P450 isoforms in human liver microsomes: a re-evaluation of P450 isoform selectivity // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. – 2011. – Vol. 36, No.1. – P. 1–16. doi: 10.1007/s13318-011-0024-2.
  20. Liu X.Q., Ren Y.L., Qian Z.Y., Wang G.J. Enzyme kinetics and inhibition of nimodipine metabolism in human liver microsomes // Acta Pharmacol. Sin. – 2000. – Vol. 21, No.8. – P. 690–694.
  21. Xu L., Fagan S.C., Waller J.L., Edwards D., Borlongan C.V., Zheng J., Hill W.D., Feuerstein G., Hess D.C. Low dose intravenous minocycline is neuroprotective after middle cerebral artery occlusion-reperfusion in rats // BMC Neurol. – 2004. – Vol. 4. – Art. No.7. doi: 10.1186/1471-2377-4-7.
  22. Jin Z., Ke J., Guo P., Wang Y., Wu H. Quercetin improves blood-brain barrier dysfunction in rats with cerebral ischemia reperfusion via Wnt signaling pathway // Am. J. Transl. Res. – 2019. – Vol. 11, No.8. – P. 4683–4695.
  23. Washida K., Hattori Y., Ihara M. Animal Models of Chronic Cerebral Hypoperfusion: From Mouse to Primate. Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, No.24. – Art. No.6176. doi: 10.3390/ijms20246176.
  24. Li W., Suwanwela N.C., Patumraj S. Curcumin prevents reperfusion injury following ischemic stroke in rats via inhibition of NF-κB, ICAM-1, MMP-9 and caspase-3 expression // Mol. Med. Rep. – 2017. – Vol. 16, No.4. – P. 4710–4720. doi: 10.3892/mmr.2017.7205.
  25. Feng B., Mills J.B., Davidson R.E., Mireles R.J., Janiszewski J.S., Troutman M.D., de Morais S.M. In vitro P-glycoprotein assays to predict the in vivo interactions of P-glycoprotein with drugs in the central nervous system // Drug Metab. Dispos. – 2008. – Vol. 36, No.2. – P. 268–275. doi: 10.1124/dmd.107.017434.
  26. Tournier N., Goutal S., Auvity S., Traxl A., Mairinger S., Wanek T., Helal O.B., Buvat I., Soussan M., Caillé F., Langer O. Strategies to Inhibit ABCB1- and ABCG2-Mediated Efflux Transport of Erlotinib at the Blood-Brain Barrier: A PET Study on Nonhuman Primates // J. Nucl. Med. – 2017. – Vol. 58, No.1. – P. 117–122. doi: 10.2967/jnumed.116.178665.
  27. Damont A., Goutal S., Auvity S., Valette H., Kuhnast B., Saba W., Tournier N. Imaging the impact of cyclosporin A and dipyridamole on P-glycoprotein (ABCB1) function at the blood-brain barrier: A [(11)C]-N-desmethyl-loperamide PET study in nonhuman primates // Eur. J. Pharm. Sci. – 2016. – Vol. 91. – P. 98–104. doi: 10.1016/j.ejps.2016.06.005.
  28. Черных И.В., Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Есенина А.С., Градинарь М.М., Мыльников П.Ю., Гацанога М.В. Функциональная активность гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере на фоне ишемии–реперфузии головного мозга // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2019. – Т. 105, № 5. – С. 657–664. doi: 10.1134/S0869813919050133.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 − Образцы срезов головного мозга крыс после окклюзии-реперфузии средней мозговой артерии

Скачать (94KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 − График кумулятивной доли выживших животных по Каплану-Майеру в разных экспериментальных сериях

Скачать (52KB)
Метаданные
4. Рисунок 2 − График кумулятивной доли выживших животных по Каплану-Майеру в разных экспериментальных сериях

Скачать (77KB)
Метаданные

© Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В., Якушева Е.Н., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).