Cинтез, антиагрегационная и антитромботическая активности новых производных гидроксибензойных кислот с тауриновым фрагментом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Высокая распространенность тромботических нарушений, недостаточная эффективность или безопасность антитромботической терапии является актуальной проблемой современного здравоохранения. Основным средством профилактики тромбоза является ацетилсалициловая кислот. Несмотря на многолетнею историю аспирин привлекает исследователей в области медицинской химии, биологии и медицины. Разработка новых антиагрегантов, в том числе и химической модификацией молекулы ацетилсалициловой кислоты остается актуальной. Модификация молекулы ацетилсалициловая кислот с использованием аминокислот и получением их солевых форм, позволяет сохранять антиагрегантные или антитромботические свойства, а также сообщить дополнительные фармакодинамические эффекты. В современной науке уделяется немало внимания серосодержащей аминокислоте таурин. При анализе современной научной литературы обнаружено протективное действие таурина при сахарном диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях, дисфункции печени, желудочно-кишечного тракта, заболеваниях почек.

Цель. Синтез новых соединений, определение их физических характеристик и оценка антиагрегантной и антитромботической активности in vitro и in vivo.

Материалы и методы. Для подтверждения структуры, синтезированных новых производных гидроксибензойных кислот с тауриновым фрагментом методом ацелирования, использовали тонкослойню хроматографию, ЯМР спектры. Исследования in vitro проводили на модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по методике Born G. в модификации Габбасова В.А. Исследования in vivo проводили на модели артериального тромбоза, индуцированного аппликацией хлоридом железа на следующих группах животных: интактные, с экспериментальным сахарным диабетом и трех годовалые, так же была проведена оценена скорость кровотечения из хвостовой вены.

Результаты. Были синтезированы новые соединения, представляющие собой производные орто-, мета- и пара-гидроксибензойных кислот с остатком таурина. Описана методика получения соединений N-гидроксибензоил таурина и их солевых форм, определены спектральные характеристики и температура плавления. Синтезированные соединения по растворимости превосходят ацетилсалициловую кислоту, не уступают ей в антиагрегантной и антитромботической активности. Представлены результаты оценки антиагрегантной активности in vitro в широком диапазоне концентраций от 10-4М до 10-8М. Выявлено, что дикалиевая соль N-(2-гидроксибензоил)таурина проявляет меньшую антиагрегантную активность, чем дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина. Наиболее выраженную антиагрегантную активность проявляет соединение N-(4-гидроксибензоил)таурин. В экспериментах in vivo на модели артериального тромбоза у 3-летних или животных с экспериментальным сахарным диабетом, тромбоз сонной артерии происходил быстрее, чем у молодых или интактных. Однократное предварительное пероральное введение исследуемых соединений пролонгировало время образования тромба, что позволяет сделать заключение о наличии у них антитромботического действия. Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина в проведённом исследовании проявляет более выраженную чем у ацетилсалициловой кислоты активность.

Заключение. На фоне моделируемых патологий, исследуемые препараты проявили ожидаемую антитромботическую активность, по выраженности не уступающую выявленной у ацетилсалициловой кислоты.

Об авторах

Анатолий Кузьмич Брель

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: brelak@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3980-2847

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Наталья Валентиновна Атапина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: rodina.natasha@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-8272-5950

старший преподаватель кафедры химии

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Юлия Николаевна Будаева

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: julya82@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2034-8285

кандидат химических наук, доцент кафедры химии

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Светлана Викторовна Лисина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: svlisina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5080-4854

кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры химии

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Светлана Сергеевна Царук

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: svitlana.tsaruk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7726-3787

студент

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Денис Владимирович Куркин

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: strannik986@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-3425

доктор фармацевтических наук, доцент, заместитель директора по науке НЦИЛС

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Иван Николаевич Тюренков

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: fibfuv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7574-3923

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный работник высшей школы РФ, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и фармации Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов 1

Список литературы

  1. Петров В.И., Шаталова О.В., Маслаков А.С., Горбатенко В.С. Анализ фармакотерапии тромбоза глубоких вен нижних конечностей (фармакоэпидемиологическое исследование) // Флебология. – 2014. – Т. 8, №3 – С. 32–37.
  2. Шляхто Е.В., Конради А.О. Основные направления и перспективы трансляционных исследований в кардиологии // Вестник Росздравнадзора. – 2015. – №5 – С. 33–37.
  3. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни // Кардиология. – 2001. – Т. 41, №4 – С. 4–7.
  4. Брель А.К., Тюренков И.Н., Лисина С.В., Попов С.С., Верхоляк Д.В., Будаева Ю.Н., Волотова Е.В., Атапина Н.В., Куркин Д.В. Ацетоксибензоилглицилглицины как потенциальные церебропротекторные препараты // Химико-фармацевтический журнал. – 2018. – Т. 52, №1 – С. 15–18.
  5. Townsend N., Wilson L., Bhatnagar P., Wickramasinghe K., Rayner M., Nichols M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016 // European Heart Journal. – 2016. – Vol. 37, No.42 – Р. 3232–3245.
  6. European Society of Cardiology [Электронный доступ] // European Society of Cardiology (ESC) CVD Prevention in Clinical Practice (European Guidelines on) Guidelines [published in 2016] Available from: https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/CVD-Prevention-in-clinical-practice-European-Guidelines-on
  7. Чарная М.А., Морозов Ю.А. Тромбозы в клинической практике. М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2009. – С. 224.
  8. Aaron M.W., Gary E.R. Global Burden of Thrombosis: Epidemiologic Aspects // Circulation Research. – 2016. – Vol. 118, No.9 – Р.1340–1347. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306841.
  9. Timmis A., Gale C.P, Flather M., Maniadakis N., Notes P.V.A. Cardiovascular disease statistics from the European atlas: inequalities between high– and middle–income member countries of the ESC // European Heart Journal – Quality of Care and Clinical Outcomes. – 2018. – Vol. 4, No. 1 – Р. 1–3. doi: 10.1093/ehjqcco/qcx045.
  10. Timmis A., Townsend N., Gale C., Grobbee R., Maniadakis N., Flather M., Wilkins E., Wright L., Vos R., Bax J., Blum M., Pinto F., Vardas P., ESC Scientific Document Group. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017 // European Heart Journal. – 2018. – Vol. 39, No.7 – Р. 508–579. doi: 10.1093/eurheartj/ehx628.
  11. Hussain M.A., Al–Omran M., Creager M.A., Anand S.S., Verma S., Bhatt D.L. Antithrombotic Therapy for Peripheral Artery Disease: Recent Advances // Journal of the American College of Cardiology. – 2018. – Vol.71, No.21 – Р.2450–2467. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.483.
  12. Kong D., Xue T., Guo B., Cheng J., Liu S., Wei J., Lu Z., Liu H., Gong G., Lan T., Hu W., Yang Y. Optimization of P2Y12 Antagonist Ethyl 6–(4–((Benzylsulfonyl)carbamoyl)piperidin-1-yl)-5-cyano-2-methylnicotinate (AZD1283) Led to the Discovery of an Oral Antiplatelet Agent with Improved Druglike Properties // Journal of Medicinal Chemistry. – 2019. – Vol. 62, No.6 – Р. 3088–3106. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01971.
  13. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes-2020 // Diabetes Care. – 2020. – Vol.43, No.1 – Р.1–2. doi: 10.2337/dc20–Sint
  14. Арсланбекова В.А., Верхоляк Д.В., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Атапина Н.В., Брель А.К., Лисина С.В. Церебропротекторная активность производного гидроксибензойной кислоты – соединения С–38 на модели окклюзии общих сонных артерий у крыс // Вестник ВолгГМУ. – 2017. – Т. 4, №64 – С. 54–57.
  15. Brel A.K., Zhoglo E.N. Synthesis of hydroxybenzoic acids derivatives cointaining a fragment of p-aminobenzoic acid // Internetional journal of applied and fundamental research. – 2016. – 8 – Р. 370–373.
  16. Брель А.К., Лисина С.В., Будаева Ю.Н., Попов С.С. Поиск новых биологически активных производных гидроксибензойных кислот и перспективы их применения // Сборник материалов IV всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» 09–10 ноября 2016 г. Санкт-Петербург: ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. – 2016. – С. 263–266.
  17. Roy J., Adili R., Kulmacz R., Holinstat M., Das A. Development of Poly Unsaturated Fatty Acid Derivatives of Aspirin for Inhibition of Platelet Function // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic. – 2016. – Vol. 359, No.1 – Р. 134–141. doi: 10.1124/jpet.116.234781.
  18. Yang X., Forster E.R., Darabedian N., Kim A.T., Pratt M.R., Shen A., Hang H. C. Translation of microbiota short–chain fatty acid mechanisms affords anti–infective acyl–salicylic acid derivatives. // ACS Chemical Biology. – 2020. – Vol. 15, No.5 – Р. 1141–1147. doi: 10.1021/acschembio.9b01009.
  19. Christina N.B., Sotiris K.H. Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Metal Complexes and Their Effect at the Cellular Level // European Journal of Inorganic Chemistry. – 2016. Vol. 2016, No.19 – Р. 3048–3071. doi: 10.1002/ejic.201501480.
  20. Rohwer N., Kühl A.A., Ostermann A.I, Hartung N. M., Schebb N. H., Dieter Z., McDonald F.M., Weylandt K.-H. Effects of chronic low-dose aspirin treatment on tumor prevention in three mouse models of intestinal tumorigenesis // Cancer Medicine. – 2020. – Vol. 9, No.7 –Р. 2535–2550. doi: 10.1002/cam4.2881.
  21. Lu S., Obianom O.N., Ai Y. Novel cinnamaldehyde-based aspirin derivatives for the treatment of colorectal cancer // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2018. – Vol. 28, No. 17 – Р. 2869–2874. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.07.032.
  22. Debashree B., Robert C.C., Gaurav B., Ridnour L. A., Wink D. A., Miranda K. M. Chemotherapeutic Potential of Diazeniumdiolate-based Aspirin Prodrugs in Breast Cancer // Free Radical Biology and Medicine. – 2015. – Vol. 83 – Р. 101–114. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.01.029.
  23. Wu X.W., Zheng Y., Wang F.X., Cao J.-J., Zhang H., Zhang D.-Y., Tan C.-P., Ji L.-N., Mao Z.-W. Aspirin Conjugates for Enhanced Metabolic Immuno–Modulation and Mitochondrial Lifetime Imaging // Chemistry A European Journal. – 2019. – Vol. 25, No.28 – P. 7012–7022. doi: 10.1002/chem.201900851.
  24. Kowalski K., Corrigendum: Insight into the Biological Activity of Organometallic Acetylsalicylic Acid (Aspirin) Derivatives // ChemPlusChem A Multidisciplinary Journal Centering on Chemistry. – 2019. – Vol. 84, No.7 – Р. 821. doi: 10.1002/cplu.201900331.
  25. Martin-Martin A., Rivera-Dictter A., Muñoz-Uribe M., López-Contreras F., Pérez-Laines J., Molina-Berríos A., López-Muñoz R. Reconsidering the Role of Cyclooxygenase Inhibition in the Chemotherapeutic Value of NO-Releasing Aspirins for Lung Cancer // Molecules. – 2019. – Vol. 24, No.10 – Р. 1924. doi: 10.3390/molecules24101924.
  26. Basudhar D., Bharadwaj G., Cheng R.Y., Jain S., Shi S., Heinecke J. L., Holland R. J., Ridnour L. A., Caceres V. M., Spadari-Bratfisch R.C., Paolocci N., Velázquez-Martínez C. A., Wink D. A., Miranda K M. Synthesis and chemical and biological comparison of nitroxyl- and nitric oxide-releasing diazeniumdiolate-based aspirin derivatives // Journal of Medicinal Chemistry. – 2013. – Vol. 56, No. 20 – Р. 7804–7820. doi: 10.1021/jm400196q
  27. Bkaily G., Jazzar A., Normand A., Simon Y., Al-Khoury J., Jacques D. Taurine and cardiac disease: state of the art and perspectives // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. – 2020. – Vol. 98, No.2 – Р. 67–73. doi: 10.1139/cjpp-2019-0313.
  28. Kim H.Y., Yang S.H., Yoon J., Jang H., Baek S., Shin J., Kim S. H. Taurine-Carbohydrate Derivative Stimulates Fibrillogenesis of Amyloid-β and Reduce Alzheimer–Like Behaviors // Advances in Experimental Medicine and Biology. – 2017. – Vol. 975, No.1 – Р. 225–232. doi: 10.1007/978-94-024-1079-2_20.
  29. Inam-U-L., Piao F., Aadil R.M., Suleman R., Li K., Zhang M., Wu P., Shahbaz M., Ahmed Z. Ameliorative effects of taurine against diabetes: a review // Amino Acids. – 2018. – Vol. 50, No.5 – Р. 487–502. doi: 10.1007/s00726-018-2544-4.
  30. Sarkar P., Basak P., Ghosh S., Kundu M., Sil P.C. Prophylactic role of taurine and its derivatives against diabetes mellitus and its related complications // Food and Chemical Toxicology. – 2017. – Vol. 110 – Р. 109–121. doi: 10.1016/j.fct.2017.10.022.
  31. Król E., Okulicz M., Kupsz J. The Influence of Taurine Supplementation on Serum and Tissular Fe, Zn and Cu Levels in Normal and Diet-Induced Insulin-Resistant Rats // Biological Trace Element Research. – 2020. – Vol. 198, No.2 – Р. 592–601. doi: 10.1007/s12011-020-02100-3.
  32. Брель А.К., Тюренков И.Н., Лисина С.В., Куркин Д.В., Атапина Н.В., Будаева Ю.Н., Волотова Е.В. дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием // Патент на изобретение RU 2 730 835 C1 Заявка № 2019134137, от 23.10.2019.
  33. Лисина С.В., Брель А.К., Волотова Е.В., Атапина Н.В., Тюренков И.Н., Будаева Ю.Н., Куркин Д.В. Дикалиевая соль N-(4-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью // Патент на изобретение RU 2731106 C1, 28.08.2020. Заявка № 2019134135 от 23.10.2019
  34. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилова И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лабораторное дело. – 1989. – Т. 10 – С.15–18.
  35. Люсов В.А, Белоусов Ю.Б. Метод графической регистрации агрегации тромбоцитов и изменения ее при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 1971. – №8 – С. 459–461.
  36. Hyuk W.K., Jung H.S., Deok H.L., Ok W. J., Nam G. S., Kim M.J., Kwon H., Noh J., Lee J., Kim H., Kim J., Park H. Antiplatelet and antithrombotic effects of cordycepin-enriched WIB-801CE from Cordyceps militaris ex vivo, in vivo, and in vitro. // BMC Complementary Medicine and Therapies. – 2016. – Vol. 16, No.1 – Р. 508. doi: 10.1186/s12906-016-1463-8
  37. Özgün M.G.T., Şevket E.G., Hüsamettin E., Kumandaş A., Aydıngöz S. E., Yılmaz E. Ç., Kırdan T., Midi A. Effects of Algan Hemostatic Agent on bleeding time in a rat tail hemorrhage model // Turkish Journal Of Trauma And Emergency Surgery. – 2020. – Vol. 26, No.6 – Р. 853–858. doi: 10.14744/tjtes.2020.50384.
  38. Kurz K.D., Main B.W., Sandusky G.E. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride // Thrombosis Research. – 1990. – Vol.60, No.4 – Р. 269–280. doi: 10.1016/0049–3848(90)90106–m
  39. Girish S., Komal H., Ghanshyam P., Maheshwari R., Singh R., Seth A. K. Platelet Augmentation Potential of Polyherbal Formulation in Cyclophosphamide–Induced Thrombocytopenia in Wistar Rats // Folia Medica. – 2021. – Vol. 63, No.1 – Р. 67–73. doi: 10.3897/folmed.63.e49167.
  40. Мурина М.А., Рощупкин Д.И., Сергиенко В.И. Антиагрегантное действие хлораминовых производных структурных аналогов таурина. Рецепторы и внутриклеточная сигнализация // Сборник статей. Институт биофизики клетки Российской академии наук – обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований Российской академии наук». – 2019. – С. 838–841.
  41. Самородов А.В., Камилов Ф.Х., Халимов А.Р., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А. Влияние новой калиевой соли на основе 3-тиетанилзамещенного триазола на систему гемостаза // Биомедицина. – 2016. – №3 – С. 59–67.
  42. Haybar H., Khodadi E., Zibara K., Saki N. Platelet Activation Polymorphisms in Ischemia // Cardiovascular & Hematological Disorders-Drug Targets. – 2018. – Vol. 18, No.2 – Р. 153–161. doi: 10.2174/1871529X18666180326121239.
  43. Carson D.S., Garner J.P., Hyde S.A., Libove R. A., Berquist S.W., Hornbeak K.B., Jackson L.P., Sumiyoshi R.D., Howerton C L., Hannah S.L., Partap S., Phillips J.M., Hardan A.Y., Parker K.J. Arginine Vasopressin Is a Blood-Based Biomarker of Social Functioning in Children with Autism // PLoS One. – 2015. – Vol. 10, No.7 – e0132224. doi: 10.1371/journal.pone.0132224.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 – Реакция ацилирования таурина

Скачать (49KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 – Дизайн исследования

Скачать (334KB)
Метаданные
4. Рисунок 3 – Антиагрегантная активность соединений на модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов in vitro

Скачать (125KB)
Метаданные
5. Рисунок 4 – Время образования тромба, после аппликации 50% раствором хлоридом железа на сонную артерию здоровых животных

Скачать (118KB)
Метаданные
6. Рисунок 5 – Время образования тромба, после аппликации 50% хлоридом железа на сонную артерию у 3 годовалых (старых) животных

Скачать (138KB)
Метаданные
7. Рисунок 6 – Время образования тромба, после аппликации 50% хлоридом железа на сонную артерию животных с СД

Скачать (127KB)
Метаданные
8. Рисунок 7 – Исследование времени кровотечения у животных с СД

Скачать (52KB)
Метаданные

© Брель А.К., Атапина Н.В., Будаева Ю.Н., Лисина С.В., Царук С.С., Куркин Д.В., Тюренков И.Н., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».