РОЛЬ ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И СОСТОЯНИЯ АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСА В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

Полный текст

Введение За последнее десятилетие распространенность хронического панкреатита (ХП) - полиэтиологического прогрессирующего заболевания с гибелью, атрофией паренхиматозных клеток и фиброзом стромы, увеличилась в 3,17 раз и составляет 27,4-50 случаев на 100 тысяч населения с тенденцией к «омоложению» - снижению среднего возраста заболеваемости с 50 до 39 лет с 4-х кратным увеличением среди подростков и к возрастанию случаев нетрудоспособности до 40% [1, 3, 6]. Патогенез заболевания в аспекте взаимодействия систем свободнорадикального (СР) перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) остается неясным, несмотря на многолетнюю историю изучения с 1982 года (Rose P. и соавт.) и многочисленные работы, посвященные данной теме [9]. Интенсификация процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов в концепции метаболических нарушений вне зависимости от этиологического варианта ХП, основана на дисбалансе продукции свободных радикалов (СР), вторичных продуктов окисления - кетодиенов, сопряженных триенов и конечных продуктов в виде малонового диальдегида и Шиффовых оснований, наряду с депрессией системы, нивелирующей активность ПОЛ, - клеточной защиты - глутатиона и ферментативного звена [2, 7]. Активация нейтрофильной и макрофагальной инфильтрации очага повреждения поджелудочной железы коррелирует с продукцией активных форм кислорода (АФК), избыток которых приводит к формированию оксидативного эндотоксикоза, нарушению биоэнергетических процессов на уровне аэробного и анаэробного механизмов генерации макроэргических субстратов в виде АТФ [2, 8]. Некоторые исследователи отметили зависимость выраженности дисбаланса системы ПОЛ - АОЗ от возраста больных (Н.М. Железнякова и соавт. (2014), тяжести, длительности и осложнений ХП, распространенности хронического воспаления в паренхиме поджелудочной железы (ПЖ) и общей патологии системы пищеварения в условиях развития канцерогенеза [1, 16]. Противоречивость данных об истощении глутатиона и ферментов его метаболизма в условиях интенсификации ПОЛ и целесообразности назначения антиоксидантных препаратов, а также сочетание процессов хронического воспаления с развитием рака ПЖ выступают основой более подробного изучения состояния систем ПОЛ - АОЗ как отечественными, так и зарубежными исследователями при патологии поджелудочной железы [21, 23]. Цель обзора - проведение анализа результатов научных исследований, посвященных изучению и выявлению особенностей уровня активности ПОЛ, состояния АОЗ организма, целесообразности назначения антиоксидантной терапии вне зависимости от этиологического варианта хронического панкреатита. Методика Представленный нами литературный обзор выполнен с использованием поиска актуальных современных российских и зарубежных публикаций на базе крупнейших научных электронных библиотек «PubMed», «Scopus», «eLibrary». Проведено изучение работ, отражающих процессы метаболических изменений, дисбаланс антирадикальной защиты и оксидативного стресса, лежащих в основе патогенеза хронического панкреатита различной этиологии. Особенности оксидативного стресса в патогенезе хронического панкреатита Активация ПОЛ на поверхности клеточных мембран в условиях воспаления под действием алиментарных, лекарственных, токсических факторов индуцирует повышенный синтез и накопление в сосудистой стенке окисленных продуктов холестерина, модифицированных молекул липопротеидов низкой плотности, неэстерифицированных жирных кислот, стимулирующих образование эндотелиальных пероксисом и ингибирование ферментативного компонента АОЗ, что обуславливает нарастание синдрома эндотоксемии, гипоксических и ишемических влияний на паренхиму ПЖ [11]. Ранняя стадия окисления в системе ПОЛ характеризуется накоплением диеновых конъюгатов (ДК) - первичных продуктов ПОЛ и малонового диальдегида (МДА) - маркера степени эндогенной интоксикации и степени активности ПОЛ, конечных продуктов - плотных Шиффовых оснований, ведущих к сосудистому стазу [10]. Так, в исследовании Н.Н. Гончаровой и соавт. (2019), увеличение уровня МДА до 254,5% и ДК до 203,8% было отмечено как при ХП с явлениями желтухи, так и без, по сравнению с условно здоровой группой, однако, существенное повышение SH-групп до 187,3% было достоверно в группе с безжелтушной формой ХП. М.Я. Ходос и соавт. (2017) обращают внимание на ключевую роль МДА в контроле клеточного деления из-за его высокого цитотоксического и ингибирующего действия на защитные ферменты в качестве опухолевого промотора, коканцерогена. H. Worning (1989) и M.A. Wallig (1998) рассматривают патогенетическую теорию ХП, основанную на дискоординации реакций между монооксигеназами смешанного типа цитохрома Р-450 и ферментами конъюгации, ведущих к необратимому расходу глутатиона в ацинарной клетке ПЖ и ксенобиотическому стрессу. Метаболический ацидоз, вызванный микроциркуляторными нарушениями, активирует мембранные фосфолипазы, гидролиз части фосфолипидов, повышение проницаемости мембран митохондрий с утратой способности окислительного фосфорилирования при усилении апоптотической клеточной активности и повреждении целостности панкреацитов [19]. Снижение избирательности разрушенных мембран панкреацитов, при этом, определяет существование мальабсорбции, феномена «уклонения ферментов в кровь», синдрома цитолиза, явлений деструкции и нарастание интерстициального отека [11, 17]. В работе Н.И. Мериновой и соавт. (2012), изучение органического матрикса панкреатических камней выявило модификацию альбумина и других белков в панкреатическом и желудочном соке при добавлении конечных продуктов ПОЛ, что с высокой степенью вероятности свидетельствует об инициирующей роли ПОЛ в спонтанной модификации панкреатических белков с образованием нерастворимых протеиново-кальциевых ассоциаторов. В панкреатическом соке у больных ХП по сравнению с контрольной группой отмечен достоверный подъем уровня гидроперекисей липидов и конъюгированных диенов, снижение уровня цис-транс-изомеров и достоверная разница в показателях изомерного соотношения, установленная S.A. Santini et al. (2003). Поддержание длительного воспалительного процесса в ПЖ после купирования обострения свидетельствует о недостаточности физиологического резерва АОЗ для предотвращения структурных изменений ПЖ - панкреофиброза и внеклеточного ремоделирования матрикса ПЖ при участии панкреатических звездчатых клеток (ПЗК) и фиброза мелких сосудов с повышением в них уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что подтверждают собственные данные И.А. Радионова, Р.А. Мухамадиярова (2009) в ходе эспериментального моделирования ХП. цАМФ, в свою очередь, активизирует транспорт ионов Са в клетку, а избыточное насыщение кальцием и чрезмерное накопление его в митохондриях ведет к разобщению процессов окисления и фосфорилирования и далее к фазе значительного снижения доставки крови к клеткам с нарастающими процессами дистрофии. Оксидативный стресс выступает в роли своеобразного преактиватора ПЗК, которые в дальнейшем в ответ на интрапанкреатическое повышение концентрации провоспалительных цитокинов и ростовых факторов, увеличивают продукцию коллагена, фибронектина, пролиферацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, тем самым, обусловливая прогрессирование фиброзирования ПЖ. Роль антиоксидантных систем в патогенезе хронического панкреатита Существующие в противовес свободнорадикальным процессам ПОЛ многочисленные антиоксидантные системы, направленные на сохранение и поддержание гомеостаза, определяются ферментативной составляющей - глутатионпероксидазой, глутатионтрансферазой, глутатионредуктазой, супероксиддисмутазой (СОД), каталазой, и неферментативной - соединениями низкомолекулярной и белковой природы: жирорастворимыми, низкомолекулярными водорастворимыми и белковыми антиоксидантами, серосодержащими аминокислотами. Ключевую роль в защите клеток от АФК играет низкомолекулярный водорастворимый трипептид - глутатион - главный антиоксидант в гиалоплазме, кариоплазме и матриксе митохондрий. Согласно данным М.В. Моргулис (2015), при апоптозе панкреацитов и нарушении сосудистой проницаемости, глутатион резко высвобождается из клеток с участием белка множественной лекарственной резистентности плазматической мембраны, концентрация которого пропорциональна интенсивности болевого синдрома и уровню МДА. Результаты наблюдения, опубликованные M. Verlaan et al. (2006) были следующими: уровень антиоксидантных тиолов - цистеина, цистинеилглицина, глутатиона, неферментативная антиоксидантная способность были достоверно снижены в группе наблюдаемых с ХП, что взаимосвязано с подъемом концентрации окисленных белковых карбонилов и степенью повреждения липидов клеточных мембран (TBARS). Аналогичные результаты получены M.H. Schoenberg et al. (1995) световой микроскопией резецированной ткани экспериментальных моделей ХП - отмечено истощение системы восстановленного глутатиона вследствие оксидативного стресса. Динамическое наблюдение 125 больных ХП в работе B.N. Girish et al. (2011) с использованием метода пламенной атомно-абсорбционной спектроскопии отразило снижение АОЗ плазмы как среди лиц с диабетом, так и без диабета, цинковый гомеостаз, при этом, достоверно коррелировал с активностью СОД (p < 0,001). Продолженное исследование B.N. Girish et al. (2022) подтвердило гипотезу о сниженных показателях фолатов и витамина В12, ассоциированных с увеличением риска развития панкреатической недостаточности в 3,4 раза на фоне дефицита системы глутатиона. При хроническом панкреатите отмечен дефицит антиоксидантов: витамина А, витамина Е, витамина С, каротиноидов (β-каротина), ликопина; при наличии СД и у больных со стеатореей усугубляется недостаточность данных антиоксидантов в плазме крови. В единичных исследованиях у больных с ХП при наличии внешнесекреторной недостаточности установлено снижение активности селена плазмы, селенсодержащей глутатионпероксидазы в эритроцитах, СОД и концентрации восстановленного глутатиона в ткани ПЖ на фоне повышения уровня внутритканевого МДА, каталазы, церулоплазмина, что демонстрирует активацию процессов ПОЛ с недостаточностью АОЗ [11, 15]. Эффективность антиоксидантных препаратов в патогенетической терапии ХП Исследования эффективности комбинированных антиоксидантов в комплексной терапии ХП основаны на имеющихся данных связи заболевания с оксидативным стрессом при снижении АОЗ и указывают на неоднозначность их назначения наравне с перспективностью применения препаратов данной группы в ведении больных с болевой формой ХП. Отмечено более быстрое купирование болевого синдрома среди пациентов, принимающих селен, β-каротин, витамин С, витамин Е и метионин с момента обострения ХП. Метаанализ D. Zhou et al. (2015), посвященный оценке терапевтического действия антиоксидантов на выраженность боли при ХП, подтвердил возможность приема данной группы лекарственных средств в мультидисциплинарном подходе с назначением комбинированных форм антиоксидантов. Использование аллопуринола в лечении болевой формы ХП обосновано ингибированием ксантиноксидазы, элиминацией АФК из плазмы крови и торможением процессов липопероксидации. Изученные И.А. Радионовым, Р.А. Мухамадияровым (2009) эффекты перфторана в терапии экспериментального ХП, вызвали снижение выраженности оксидативных процессов, однако его результативность была значительно ниже, чем при назначении липосомальной формы антиоксидантов-цитопротекторов - эмоксипина и фридокса. Позитивным моментом в направленности изменений, определяемых применением липосомальной формы перфторана, является значительное уменьшение количества МДА с параллельным увеличением пула ДК и суммарной антиокислительной активности сыворотки крови, что в данном случае может быть связано с улучшением оксигенации тканей под воздействием перфторана. Действие эмоксипина с включением в его молекулу янтарной кислоты заключается в антиоксидантном и мембранопротекторном эффектах, модулировании синтеза простагландинов, повышении содержания полярных фракций липидов, снижении соотношения холестерин/фосфолипиды и активации энергосинтезирующих функций митохондрий [5]. Изучение прооксидантного статуса на фоне применения данной комбинированной антиоксидантной терапии, а также влияние низкоинтенсивной лазерной терапии в результатах исследований N.M. Burduli, S.K. Gutnova (2009) отразили регресс маркеров ПОЛ, увеличение концентрации неферментативной антиоксидантной системы, нормализацию уровня Шиффовых оснований у лиц с редицивирующими формами ХП. Оценивая влияние назначаемого лечения на показатели липопероксидации, следует учитывать, что некоторые препараты базисной терапии ХП способны оказывать как антиоксидантный, так и прооксидантный эффект, к которым, в частности, относятся блокаторы Н2-рецепторов гистамина, способные подавлять генерацию АФК в нейтрофилах у больных [12]. Заключение Проведенный анализ литературы свидетельствует об активации процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов и изменениях системы антирадикальной защиты в условиях развития ХП, протекающих на фоне значительного напряжения адаптационных и защитно-приспособительных механизмов, направленных на обеспечение гомеостатической функции организма. Подводя итоги, отметим дисбаланс в равновесии ПОЛ - АОЗ и достоверное угнетение антиоксидантной системы на фоне выраженного воспаления паренхимы ПЖ, формирующие развитие мембранной патологии, влияющие на скорость прогрессирования патологического процесса и развитие возможных осложнений. Антиоксиданты являются достаточно перспективной группой лекарственных средств в ведении больных ХП, особенно с болевой формой, однако, в связи с недостаточно изученным состоянием антиоксидантного статуса пациентов с ХП, обоснованность их рутинного применения не доказана и требует проведения дальнейших многоцентровых исследований.

Об авторах

Екатерина Викторовна Акулёнок

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
студентка лечебного факультета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Елена Владимировна Иванишкина

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Игорь Николаевич Нанкевич

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Рамал Раминович Аббасов

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
студент лечебного факультета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Список литературы

Дополнительные файлы