MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF TOXIC EFFECTS OF CADMIUM IONS

Full Text

Введение Кадмий (Cd) является представителем тяжелых металлов, широко распространенных в окружающей среде. Естественное поступление кадмия происходит при вулканической активности, эрозии горных пород и лесных пожарах. Однако основной вклад вносит промышленная деятельность человека, такая как производство и использование металлов, сжигание ископаемого топлива, производство фосфорных удобрений, утилизация отходов [4]. Присутствие кадмия в окружающей среде: почве, воде и воздухе представляет серьезную угрозу для здоровья человека и животных. Хроническое воздействие кадмия, даже в низких концентрациях, оказывает выраженное токсическое влияние на функции различных органов и систем, при этом почки обладают высокой аффиностью к действию соединений кадмия. Изучение механизмов токсического действия кадмия на организм, в частности на почечную ткань, имеет решающее значение для разработки эффективной профилактики и лечения кадмий-индуцированных заболеваний. Цель исследования - анализ современных источников литературы о механизмах развития токсических эффектов ионов кадмия. Методика Было рассмотрено более 100 источников литературы, из которых в обзор включены данные 38 статей. Сбор данных осуществлялся на электронных базах: Pubmed, Elibrary, РИНЦ, Cyberleninka за последние 5 лет. Результаты исследования и их обсуждение Одним из важных аспектов токсического действия кадмия является его влияние на синтез гема, ключевого компонента гемоглобина, миоглобина и различных цитохромов, играющих жизненно важную роль в транспорте кислорода и клеточном дыхании [28]. Нарушение синтеза гема при кадмиевой интоксикации происходит по нескольким механизмам, затрагивающим различные этапы этого сложного многоступенчатого процесса. Синтез гема начинается в митохондриях с конденсации сукцинил-КоА и глицина с образованием α-амино-β-кетоадипината. Эта реакция, катализируемая δ-аминолевулинатсинтазей, подвергается ингибирующему воздействию кадмия. Также соединения кадмия подавляют фермент δ-аминолевулинатдегидратазу, отвечающий за процесс конденсации двух молекул α-амино-β-кетоадипината с образованием порфобилиногена (PBG) [20]. Полимеризация четырех молекул PBG с образованием протопорфириногена IX обеспечивается уропорфириноген III-синтазой и уропорфириноген-декарбоксилазой. Уропорфириноген III-синтаза обеспечивает правильную ориентацию пиррольных колец, необходимую для последующего присоединения железа. Дефекты этих ферментов, вследствие воздействия кадмия приводят к нарушению синтеза гема и накоплению в организме предшественников порфиринов, что является патогномоничным признаком порфирии [7]. Кадмий также препятствует последнему этапу синтеза гема, который происходит в митохондриях и включает поступление иона железа (Fe2+) в протопорфирин IX под действием феррохелатазы-митохондриального фермента, крайне чувствительного к ингибирующему действию кадмия [13]. Ионы кадмия способны конкурентно связываться с активным центром фермента, а также нарушать транспорт железа в митохондрии и образовывать комплекс кадмий-порфирин [15]. Нарушение встраивания Fe2+ в структуру протопорфириногена сопровождается накоплением протопорфирина IX в эритроцитах (свободного эритроцитарного протопорфирина) и снижением образования гема. Кадмий также влияет на метаболизм железа, усиливая его выведение из организма и нарушая его утилизацию для синтеза гемоглобина [3]. Недостаток гема гемоглобина сопровождается нарушением кислородтранспортной функции крови, развитием гемической гипоксии и образованием АФК. Кадмий нарушает структуру и функцию митохондриальной мембраны, что приводит к утечке электронов из электрон-транспортной цепи и повышенному образованию супероксидного радикала (O2•-) [30]. Под воздействием кадмия ингибируется активность ключевых антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (CAT) и глутатионпероксидаза (GPx), вследствие этого снижается способность организма нейтрализовать АФК. Также происходит активация ферментов, участвующих в образовании АФК, таких как NADPH-оксидаза (NOX) и ксантиноксидаза (XO) [35]. Связываясь с восстановленным глутатионом (GSH), кадмий снижает его концентрацию и нарушает глутатионзависимые тканевые антиоксидантные процессы. Генерированные в результате кадмиевой интоксикации АФК вступают в реакции с различными функциональными группами биомолекул, вызывая их окислительную модификацию [8]. К основным метаболитам окислительного стресса, возникающим при кадмиевой интоксикации, относятся продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ): липоперекиси (LOOH), гидроперекиси (LOO) и вторичный продукт малоновый диальдегид (МДА) являющийся высокореактивным соединением, который может модифицировать молекулярную структуру белков, ДНК и других биомолекул, нарушая их функцию. АФК вызывают окисление аминокислотных остатков в белках, приводя к образованию карбонильных производных белков и развитию карбонильного стресса. Окисленные белки теряют свою функциональность и накапливаются в клетках, способствуя клеточной дисфункции и гибели. АФК повреждают ДНК и РНК, вызывая окислительные повреждения азотистых оснований. Повышенный уровень АФК оказывает негативное воздействие на эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов [9]. Оксидативный стресс способствует окислительной модификации L-аргинина, образуя ассимитричный диметил-аргинин (АДМА), являющийся ингибитором уровня экспрессии эндотелиальной NO - синтазы (eNOS) и продукции NO как основного вазодилататора. Снижение уровня NO способствует преобладанию эндотелина-1, вазоконстрикции, повышению сосудистого тонуса, что приводит к гипертензивному синдрому. Кадмий посредством АФК, метаболитов окислительного стресса способен нарушать функциональную активность eNOS и продукцию de novo NO. Более того АФК инактивируют NO, обеспечивая его взаимодействие с супероксид анион радикалом и образование пероксинитрита. Последний как сильный окислитель обладает выраженным токсическим действием. Таким образом, кадмий стимулирует образование факторов, нарушающих уровень экспрессии eNOS на уровне транскрипции и трансляции, снижая при этом количество молекул фермента в эндотелиальных клетках [24]. Кадмий может вмешиваться в транспорт ионов через клеточные мембраны, ингибируя активность Na+/K+-АТФазы и Ca2+-АТФазы [10]. Это приводит к изменению осмотического баланса клеток, изменению внутриклеточной концентрации кальция и нарушению регуляции клеточных процессов. Исследования показали, что нарушения микроциркуляторной гемодинамики в нефроне могут способствовать продукции ренина из ЮГА поврежденной почки, который выделяется в кровь и приводит к увеличению образования ангиотензина I и его превращения под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстриктором и стимулятором секреции альдостерона [26]. Этот гормон, синтезируемый в клубочковой зоне коры надпочечников, действует как регулятор водно-ионного равновесия, объема внеклеточной жидкости, артериального давления и электролитного профиля крови и мочи, обеспечивая гомеостатические процессы в организме. Параллельно с увеличением реабсорбции Na+, альдостерон стимулирует секрецию K+ в просвет канальцев. Кроме того, альдостерон может увеличивать количество и активность калиевых каналов в апикальной мембране, дополнительно усиливая секрецию K+ [18]. Патогенное влияние кадмия на почечную ткань вызывает ряд структурных и функциональных изменений, которые непосредственно отражаются на процессах фильтрации, реабсорбции и секреции в нефронах. Одним из ранних признаков кадмиевой нефропатии является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Кадмий оказывает токсическое воздействие на подоциты - клетки, выстилающие капилляры клубочков и формирующие фильтрационный барьер [16]. Повреждение подоцитов приводит к нарушению целостности фильтрационного барьера, увеличению его проницаемости для белков и снижению уровня клубочковой ультрафильтрации. Кроме того, кадмий способен вызывать вазоконстрикцию афферентных артериол, что также способствует уменьшению внутриклубочкового давления и снижению СКФ. Кадмий активно захватывается клетками проксимальных канальцев, где накапливается в виде комплексов с металлотионеином [6]. Этот комплекс, хотя и обладает защитной функцией, при высокой концентрации кадмия становится токсичным. Нарушение функций проксимальных канальцев проявляется в снижении реабсорбции жизненно важных веществ, таких как глюкоза, аминокислоты, фосфаты и бикарбонаты. Это приводит к развитию глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии и метаболического ацидоза, известного как проксимальный почечный канальцевый ацидоз (синдром Фанкони) [38]. Кроме того, повреждение эпителия канальцев приводит к нарушению реабсорбции низкомолекулярных белков, таких как β2-микроглобулин, альбумин и ретинол-связывающий белок, что проявляется протеинурией [32]. Кадмий оказывает негативное воздействие на функцию дистальных канальцев и собирательных трубок, которые играют ключевую роль в концентрировании мочи [19, 29]. Повреждение этих структур приводит к снижению способности почек обеспечивать концентрирование мочи, что проявляется полиурией (увеличенным объемом мочи) и никтурией (частым мочеиспусканием в ночное время). Нарушение концентрирующей функции почек связано с несколькими факторами, включая повреждение аквапоринов (водных каналов) в собирательных трубках и нарушение эффективности действия антидиуретического гормона (АДГ). Длительное воздействие Cd приводит к развитию тубулоинтерстициального нефрита, характеризующегося повреждением проксимальных канальцев почек [16]. Повреждение почечных канальцев приводит к нарушению реабсорбции электролитов, включая натрий, калий и кальций [22]. Изменение электролитного баланса способствует повышению артериального давления [23]. Более того, дисфункция почек, вызванная кадмием, может приводить к нарушению метаболизма вазоактивных веществ, таких как простагландины и брадикинин, которые играют важную роль в регуляции артериального давления [1]. Многочисленные экспериментальные исследования на животных показали, что кадмиевая интоксикация приводит к значительным изменениям в липидном профиле, включая повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов, а также снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [25]. Эти изменения сопровождаются развитием атеросклеротических поражений в артериях, что подтверждает роль кадмия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [21]. Клинические исследования, проведенные на людях, подвергшихся воздействию кадмия на рабочих местах, также выявили нарушения липидного обмена, характеризующиеся повышением уровня общего холестерина и ХС ЛПНП [31]. Кроме того, было установлено, что кадмий увеличивает риск развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и инсульта [17]. Токсическое действие кадмия на обмен холестерина обусловлено несколькими механизмами, затрагивающими различные этапы его синтеза, транспорта и утилизации. Так кадмий ингибирует активность ферментов, ключевых для синтеза холестерина, таких как ГМГ-КоА-редуктаза (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза, которая обеспечивает восстановление ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, реакция происходит в гепатоците. Активность ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при действии ионизирующей радиации, инсулина м тиреоидных гормонов. Возможно, что кадмий, вызывающий развитие оксидативного стресса, обеспечивает окислительную модификацию ЛПНП, причем не только липидного компонента, но и апопротеина B 100. Последний апо В100 теряет часть аминокислотных остатков и превращается в апо В48. Вследствие этого специализированные рецепторы ЛПНП не взаимодействуют с ними, они не проникают в клетки, что способствует повышению уровня ХС ЛПНП. Липопротеиновые частицы захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов, моноцитов и сегментоядерными нейтрофилами. Обогащаясь холестерином, они превращаются в пенистые клетки, легко проникающие через межклеточные щели в эндотелий сосудов, обеспечивая атерогенез [27]. Это ускоряет развитие атеросклероза и увеличение риск развития сердечно-сосудистых и других заболеваний [33]. Кроме того кадмий оказывая гепатотоксическое действие и вызывая повреждение гепатоцитов, нарушает метаболизм холестерина и других липидов [5, 37]. Это проявляется в виде повышения уровня холестерина в крови, его проникновения в эндотелий сосудов в составе макрофагов, превратившихся в пенистые клетки, накопления жира в печени (стеатоза), а также нарушения синтеза желчных кислот [14]. Клинические проявления кадмиевой нефропатии варьируют в зависимости от степени воздействия кадмия, продолжительности экспозиции и индивидуальной восприимчивости [33]. В конечном итоге, кадмиевая нефропатия может привести к терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), требующей заместительной почечной терапии, такой как гемодиализ, перитонеальный диализ, или трансплантации почки [34]. Устранение воздействия кадмия является ключевым моментом в предотвращении развития кадмиевой нефропатии и других патологий. Для лиц, подвергшихся воздействию кадмия, необходимо регулярное обследование функции почек, включая мониторинг уровня кадмия в моче и крови, а также оценку процессов мочеобразования и экскреции Na и белка с мочой [12]. Лечение кадмиевой нефропатии направлено на снижение воздействия кадмия, препятствия для дальнейшего повреждения почек и управление осложнениями ХБП. Хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и димеркаптопропансульфонат (ДМПС), могут быть использованы для удаления кадмия из организма, но их эффективность ограничена и может быть связана с побочными эффектами [34]. Симптоматическое лечение включает в себя контроль артериального давления, ограничение потребления белка и фосфатов, коррекцию негативных проявлений воздействия кадмия применением противовоспалительных лекарственных средств и антиоксидантов [2]. При прогрессировании ХБП может возникнуть потребность в гемодиализе или трансплантации почки [36]. Заключение Кадмий относится к высокотоксичным политропным веществам, обладающий способностью активировать ферменты для взаимодействия с различными химическими группами: SH, NH2 и COOH. По химическим свойствам близок к Zn и может замещать его в химических реакциях. Cd ингибирует фермент дельтааминолевулинсинтетазу и образование дельталевулиновой кислоты в процессе синтеза порфобилиногена, а также последующие реакции синтеза ПБГ-IX. Нарушает активность феррохелатазы, т.е. встраивание железа в структуру гема Hb. Эти нарушения химических процессов способствуют развитию гемической гипоксии и образованию АФК, индуцирующих процесс ПОЛ. Ионы кадмия вмешиваются в активность ферментов АОС, снижают их активность, что способствует развитию окислительного стресса. Перекисное окисление липидов является главным патогенетическим звеном негативного влияния Cd на молекулярную структуру клеточных мембран и активность мембранозависимых функций клеток. Изменяя липофильность фосфолипидного слоя клеточных мембран, нарушает активность структурных и функциональных белков, в частности АТФ-аз: Na-K-АТФ-азы, Ca-Mg-АТФ-азы и др. Эти изменения активности ферментов сопровождаются нарушением функции ионзависимых селективных транспортных систем. Кадмий активирует канцерогенные и мутагенные свойства. Обладает эмбрио- и канцерогенной активностью. В эксперименте показаны его тератогенный эффект, повреждение клеток плаценты. Активируя процесс ПОЛ кадмий вмешивается в процесс образования NO как основного вазодилататора, что сопровождается нарушениями гемодинамики и уровня АД. Помимо системных гемодинамических изменений вызывает и нарушение в почечной гемодинамике, и дисфункцию органа мочевыделения. Кадмий повышает экскрецию с мочой белка, глюкозы, аминокислот и порфиринов, в частности уробилиногена. Кадмий (Cd) не является кофактором микроэлементов жизненно важных для метаболических процессов в организме человека и млекопитающих. Он может вызывать токсическое поражение клеток основных тканей органов и оказывать влияние на многие физиологические системы. Кадмий внесён в список поливалентных и особо токсичных веществ, представляя серьезную угрозу здоровью человека. Международная организация по изучению рака отнесла кадмий и родственные ему соединения к первой категории канцерогенов. В развивающихся странах загрязнение кадмием становится всё более серьёзной медико-социальной проблемой, поскольку негативно влияет на здоровье людей. Таким образом, повышение содержания кадмия в экосистеме оказывает многогранное токсическое воздействие на организм человека. Оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, нарушение регуляции РААС являются патогенетическими звеньями развития дисфункции почек, что соответственно вносит свой вклад в формирование гипертензивного синдрома и патологии сердечно-сосудистой системы. Нарушение механизмов метаболических процессов лежащих в основе патологии висцеральных систем, включая повреждение почек, печени и деятельности миокарда возможно представить в виде схемы патогенеза. Рис. Токсическое воздействие кадмия на организм человека

About the authors

S. G Dzugkoev

Institute of Biomedical Research - branch of the Vladikavkaz Scientific Center of the Russian Academy of Sciences

Email: patbiochem@mail.ru
доктор медицинских наук, заведующий лаборатории патобиохимии Института биомедицинских исследований - филиала ФГБУН ФНЦ «Владикавказский научный центр Российской академии наук» 1, Williams St., 363110, North Ossetia-Alania, Mikhailovskoye village, Russia

F. S Dzugkoeva

Institute of Biomedical Research - branch of the Vladikavkaz Scientific Center of the Russian Academy of Sciences

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории патобиохимии Института биомедицинских исследований - филиала ФГБУН ФНЦ «Владикавказский научный центр Российской академии наук» 1, Williams St., 363110, North Ossetia-Alania, Mikhailovskoye village, Russia

V. A Gadieva

The North Ossetian State Medical Academy

Email: gadievava1976@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России 40, Pushkinskaya St., 362019, Vladikavkaz, Russia

References

Supplementary files