КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Полный текст

Введение Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) поражает сердечно-сосудистую, нервную и ряд других систем, хотя эти поражения протекают довольно своеобразно [4, 5]. Однако на ранней стадии COVID-19 основной удар принимает на себя дыхательная система. Учитывая клинические и морфологические проявления COVID-19, можно было предположить, что больные с хроническими заболеваниями дыхательной системы будут быстрее заражаться COVID-19, тяжелее болеть и чаще умирать. Одним из таких заболеваний дыхательной системы является бронхиальная астма (БА). Однако результаты ряда исследований противоречат этому предположению [6, 12, 13]. В них выявлено повышение госпитализации и летальности от COVID-19 при диабете, артериальной гипертензии, ожирении, но не при БА. Хотя в целом среди группы хронических респираторных заболеваниях при COVID-19 результаты исследований по разным формам неоднозначны. В России у взрослых распространенность БА колеблется от 6,9% до 25,7% [10]. У лиц пожилого и старческого возраста распространенность БА около 10% и женщин среди них в два раза больше, чем мужчин. При этом в России умирает от БА около 43 тыс. человек в год [8]. Методика Проведено нерандомизированное, сравнительное, ретроспективное изучение материалов 937 протоколов патологоанатомических вскрытий, умерших от COVID-19 в период с мая 2019 года по апрель 2022 года и исследовавшихся в отделениях ОГБУЗ "Смоленский областной институт патологии". Среди них обнаружено 53 пациента с БА. В этой группе выявлено 53 пациента с COVID-19 и клиническим диагнозом «бронхиальная астма», подтверженным впоследствии морфологически. Исследование умерших производилось согласно рекомендаций МЗ РФ [7]. Анализ протоколов включал изучение макроскопических и микроскопических изменений. Группу для исследования формировали путем сплошной выборки умерших больных с положительным результатом на SARS-CoV-2. Наличие в протоколе вскрытия данных о хотя бы одной нозологической формы, помимо основного заболевания, расценивалось как коморбидность. Учитывали все клинически значимые и морфологически подтвержденные хронические патологические процессы. Группу сравнения сформировали путем сплошного, нерандомизированного, сравнительного, ретроспективного анализа 937 протоколов патологоанатомических вскрытий без COVID-19, умерших в период с мая 2019 года по апрель 2022 года и исследовавшихся в тех же отделениях ОГБУЗ "Смоленский областной институт патологии". Среди них выявлено 29 пациентов с клиническим диагнозом «бронхиальная астма», подтверженным впоследствии морфологически. Объем выборки был обусловлен научными соображениями и критериями включения в исследование. Полученные результаты анализировали при помощи программы StatSoft Statistica v 10, оценивая наличие и силу связи. Оценивали нормальность распределения показателей в группах по критерию Шапиро-Уилка (при n<50). Если во всех группах было нормальное распределение, то оценивали статистическую значимость различий показателей, сравнивая рассчитанное значение F-критерия Фишера и определяя уровень значимости «р» с помощью статистической программы. Если сравнивали показатели, распределение которых отличалось от нормального, то применяли критерий Краскела-Уоллиса, так же определяя уровень значимости «р» с помощью статистической программы. Если обнаруживались различия по последнему критерию, то для попарного сравнения групп применяли критерий Манна-Уитни, который более точно выявляет имеющиеся тенденции. Результаты исследования и их обсуждение В группах умерших от COVID-19 с БА (53 человека) и без COVID-19 с БА (29 человек) средний возраст оказался примерно одинаковым (67,12+10,05 и 68,72+11,04 соответственно). В обоих группах лидировали женщины (64% и 58%). В табл. 1 показаны 53 случая БА и степень её контролируемости из группы умерших от COVID-19 и 29 случаев БА из группы умерших без COVID-19 из аналогичных по объему выборок. Таблица 1. Контролируемость БА у умерших от COVID-19 и умерших без COVID-19 Бронхиальная астма Умершие с COVID-19 Абс. числа/проценты Умершие без COVID-19 Абс. числа / проценты - хорошо-контролируемая 2/3,77 2/6 ,89 - частично-контролируемая 37/69,8 17/58,62 - неконтролируемая 14/26,43 10/ 34,49 Всего случаев 53/100,0 29/100,0 В группе 937 умерших от COVID-19, БА была в 3,77% хорошо-контролируемой, в 69,8% - частично-контролируемой и в 26,43 % - неконтролируемой. Среди 937 умерших без COVID-19 частота регистрации БА была 3,04 %. У них БА была в 6 ,89% хорошо-контролируемой, в 34,49% - частично-контролируемой и в 58,62% - неконтролируемой (табл.1). То есть частота частично-контролируемой БА была в 2 раза больше в группе пациентов с COVID-19, и наоборот частота неконтролируемой БА была в 2 раза больше в группе пациентов без COVID-19. Наиболее вероятно, это связано с тем, что в доковидный период пациенты с БА госпитализировались, когда амбулаторно у них и докторов не получалось справиться с данным заболеванием, но и стационарное лечение помогало им уже не во всех случаях. И с другой стороны, возможность заразиться COVID-19 естественно выше у мобильных пациентов, что частично объясняет 69,8% частично-контролируемой БА в группе с COVID-19. Другой вопрос, куда и в каком количестве в период эпидемии могли быть госпитализированы пациенты без COVID-19, но с неконтролируемой БА. Статистики по данному вопросу в доступных источниках пока нет. Частота регистрации БА в группе с COVID-19 составила 5,42% и 3,04% в группе без COVID-19 с учетом наличия в стационарах пульмонологических коек. Это достаточно мало, т.к. большинство умерших в двух группах имели мультиморбидную патологию. Данные по коморбидной патологии, у умерших от COVID-19 с БА и умерших с БА, но без COVID-19, представлены в табл. 2. Таблица 2. Коморбидная патология у умерших от COVID-19, страдавших БА и умерших без COVID-19, страдавших БА Коморбидная патология Умершие с COVID-19 Абс. числа/ проценты (n=53) Умершие без COVID-19 Абс. числа/ проценты (n=29) Сила связи и её оценка Сахарный диабет 2типа 17/32,07 5/17,24 0,177 - слабая Хронический бронхит 33/62,26 21/72,41 0,140 - слабая Пневмосклероз 31/58,49 21/72,41 0,169 - слабая Эмфизема легких 30/56,6 21/72,41 0,201 - средняя Ожирение 2-3 ст. 35/66,04 11/37,93 0,221 - средняя Артериальная гипертензия 41/77,35 15/51,72 0,188 - слабая Нарушения проводимости и ритма сердца 17/32,07 15/51,72 0,184 - слабая Ишемическая болезнь сердца (разные формы суммарно) 49/92,45 21/72,41 0,271 - средняя Постинфарктный кардиосклероз 4/7,55 6/20,69 0,195 - слабая Облитерир. атеросклероз со-судов нижних конечностей с гангреной 2/3,77 2/6,89 0,069 - несущественная Хронический пиелонефрит 11/20,75 10/34,48 0,174 - слабая Мочекаменная болезнь 8/15,09 9/31,03 0,162 - слабая Жировой гепатоз 6/11,32 2/6,89 0,081 - несущественная Хронический холецистит 9/16,98 4/13,79 0,017 - несущественная Хронический панкреатит 12/22,64 5/17,24 0,107 - слабая Ревматоидный артрит 2/3,77 3/10,34 0,083 - несущественная Примечание: n - количество пациентов в группе В группе умерших от COVID-19 с наличием БА наиболее частыми коморбидными заболеваниями были: ишемическая болезнь сердца (92,45%), артериальная гипертензия (77,35%), ожирение (66,04%), хронический бронхит (62,26%), пневмосклероз (58,49%), эмфизема легких (56,6%). Диабет 2 типа отмечался в 32,07%, так же, как и сложные нарушения ритма и проводимости сердца (по данным ЭКГ). Хотя последние нередко усугублялись и видоизменялись под воздействием коронавирусной инфекции. Большое значение в танатогенезе в этой группе, помимо COVID-19, играли тяжело протекавшие, но практически отсутствовавшие в другой группе такие заболевания как хроническая болезнь почек 3-ей и более стадии (5 случаев), последствия перенесенного ОНМК (4 случая), хронический лимфолейкоз (2 случая), рак молочной железы (3 случая ), состояние после удаления почки по поводу рака (1случай ), язвенная болезнь желудка с кровотечением (3 случая ), рак предстательной железы (2 случая), послеоперационный гипотиреоз (2 случая). Из данных (табл. 2) видно, что во многих случаях один пациент имел несколько заболеваний. Подобная мультиморбидность отмечалась и в группе умерших без COVID-19 страдавших БА, однако она носила несколько иной характер. Так в группе умерших без COVID-19 наблюдались реже: ишемическая болезнь сердца в 2,3 раза, артериальная гипертензия - в 3,7 раза, ожирение - в 3,1 раза, диабет 2 типа - в 3,4 раза. В третьей колонке (табл. 2) «Сила связи и её оценка» речь идет только о силе статистической взаимосвязи, и, следовательно, выводы о наличии как причинно-следственных, так и имеющихся во многих исследованиях «достоверных» связей, основывающихся только на цифрах статистически значимых результатов, не являются абсолютно корректными [2]. Именно, об этом и говорят представленные, казалось бы, противоречивые, результаты. Понятие статистической значимости и практической значимости часто не совпадают. Часто важна величина эффекта (effect size) [12]. В группе умерших без COVID-19, страдавших БА смерть больных чаще всего была связана с декомпенсацией нижеуказанных заболеваний или их осложнениями. У них вместо коронавирусной инфекции в рубрике диагноза «Основное заболевание» фигурировали: в 38% хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ); в 20% ишемическая болезнь сердца (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, диффузно-мелкоочаговый кардиосклероз); по 16% инфаркт головного мозга; 12 % долевая пневмония; 8% непосредственно БА и 6% ревматоидный полиартрит. При этом БА в 34% регистрировалась в рубрике «сопутствующие заболевания», а в остальных случаях являлась фоновой или сочетанной патологией. При низкой распространенности БА у больных COVID-19, летальность этих больных при наличии у них еще и ХОБЛ достаточно высока. Так в группе умерших от COVID-19 хронический бронхит выявлен в 62%, пневмосклероз - в 58% и эмфизема легких - в 56%. В группе умерших без COVID-19 эти показатели на 11,5% выше, но при этом частота неконтролируемой БА, которая сопровождается более выраженными морфологическими изменениями во второй группе была в 2 раза больше, чем в первой группе. Однако сами по себе эти цифры мало что дают, т.к. показания к госпитализации для этих групп больных в разные периоды времени были различны, а также существенно отличалось состояние больных, связанное именно с БА. По литературным данным у пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции, лечившихся в отделениях реанимации, БА отмечалась в 2,3%, а ХОБЛ - в 5,1%. Но при этом частота ХОБЛ у умерших от COVID-19 больных была в 2 раза выше, чем у выживших пациентов реанимационных отделений [3]. А вот при БА у пациентов с COVID-19 по данным литературы отмечается низкая смертность [6], с учетом того, что из умерших 85% страдали еще и артериальной гипертензией. При этом наличие БА с лечением её ингаляционными кортикостероидами после заболевания этих больных COVID-19 так же не увеличивало риск их госпитализации [9]. Но мы находимся в самом начале пути понимания взаимоотношений БА и COVID-19. Летальность как больных БА с COVID-19, так и не страдающих данным заболеванием определяет множество факторов (возраст, пол, прием лекарственных препаратов и т.д.). Но ведущими из этих факторов являются как степень прогрессирования самой БА, так и коморбидная патология. Да и сама БА крайне неоднородна. Так на основании GINA Report [11], выделяют 5 следующих фенотипов БА [9]: 1) аллергическая БА; 2) неаллергическая БА; 3) БА с поздним дебютом; 4) БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей.; 5) БА у больных с ожирением. И они отличаются не только характером ремоделирования стенки бронхов, преобладанием эозинофилов, ответом на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, но и рядом других факторов. И, вероятно, во многом фенотип БА будет определять исход COVID-19 у конкретного больного при исключении прочих факторов. Но для подтверждения этого положения нужны дополнительные исследования. Для понимания действия COVID-19 надо учитывать, что БА не одинока, т.е. есть ряд заболеваний, при которых COVID-19, казалось бы, должен, но не дает более высокой летальности. В эту группу, кроме БА, отдельные авторы относят хроническую алкогольную интоксикацию, ревматические болезни, ВИЧ-инфекцию, туберкулез и некоторые другие. Однако литературные данные по этим заболеваниям довольно противоречивы. Хотя, возможно, эти патологические процессы объединяет состояние как бы «пониженного» иммунного ответа. Но правильнее будет написать «измененного» ответа иммунной системы. А если взять шире то, скорее всего, имеет место измененная реактивность. Конечно, она имеет свои особенности в каждой группе пациентов. Для БА это косвенно подтверждается появлением в последние годы для её лечения группы препаратов, блокирующих интерлейкины (реслизумаб и т.д). При этом для лечения COVID-19 предлагается использование не только ингаляционных глюкокортикоидов (будесонид), но и ингибиторов янус-киназы (барицитиниб). Эти препараты подавляют внутриклеточную сигнальную систему JAK/STAT, регулирующую действие многих факторов роста, цитокинов и используются для лечения ревматических заболеваний. Возможно, что и прием ингаляционных кортикостероидов, используемых больными для лечения БА, тормозит развитие COVID-19. В патогенезе COVID-19 мы постоянно сталкиваемся с понятием «цитокиновый шторм», при котором существенную роль играют интерлейкины. И вроде бы COVID-19 при БА на фоне поврежденной дыхательной системы должен активно прогрессировать, но этого нет. Почему точно неизвестно, но скорее всего это связано с тем, что гуморальные и клеточные факторы в группах этих заболеваний уже задействованы таким образом, что не могут принять активное участие в прогрессировании воспалительного процесса при COVID-19, а возможно и препятствуют ему. Заключение Большинство пациентов из группы с COVID-19, помимо БА еще имело либо несколько заболеваний, либо одну, но достаточно тяжело протекавшую патологию. В данном исследовании у пациентов, страдавших БА и умерших от коронавирусной инфекции, наиболее частыми коморбидными заболеваниями были: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, ожирение, хронический бронхит, пневмосклероз, эмфизема легких. Последние три формы наблюдались преимущественно у больных с неконтролируемой БА и скорее всего не являлись самостоятельными нозологическими формами, а следствием прогрессирования БА. В группе с COVID-19 у четверти пациентов БА носила неконтролируемый характер. Но в группе без COVID-19 неконтролируемой БА было в 2 раза больше, что подтверждает существенную роль во влиянии COVID-19 на летальный исход. В группе из 937 больных, скончавшихся от COVID-19, сама по себе БА встречалась нечасто (5,42% случаев), но все-таки почти в 2 раза чаще по сравнению с группой умерших без COVID-19. Хотя здесь надо учитывать ряд других факторов, например, разницу в показаниях к госпитализации больных БА в период эпидемии и без неё. Объясняя невысокую распространенность БА у умерших от COVID-19, можно делать различные предположения о роли хронического воспаления, об изменении реактивности организма, о противодействии цитокинов, о роли эозинофилов и т.д. Однако крупных научных исследований по данным вопросам к настоящему времени почти нет. И, следовательно, вопрос протекания коронавирусной инфекции у больных БА требует дальнейших исследований.

Об авторах

Игорь Владимирович Дмитриев

Смоленский областной институт патологии

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии». Россия, 214018, Смоленск, пр-т Гагарина, 27

Наталья Борисовна Игнатова

Смоленский областной институт патологии

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент, директор ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии» Россия, 214018, Смоленск, пр-т Гагарина, 27

Кирилл Вадимович Буньков

Смоленский областной институт патологии

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, заведующий отделением клинической патологии № 2 ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии» Россия, 214018, Смоленск, пр-т Гагарина, 27

Ольга Константиновна Киреева

Смоленский областной институт патологии

Email: email@example.com
Россия, 214018, Смоленск, пр-т Гагарина, 27

Ирина Владимировна Фролова

Смоленский областной институт патологии

Email: email@example.com
заведующая-врач-патологоанатом Ярцевского межрайонного отделения клинической патологии Россия, 214018, Смоленск, пр-т Гагарина, 27

Валерий Федорович Алексеев

Смоленский областной институт патологии

Email: email@example.com
врач-патологоанатом высшей квалификационной категории Ярцевского межрайонного отделения клинической патологии Россия, 214018, Смоленск, пр-т Гагарина, 27

Список литературы

Дополнительные файлы