ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА КОРРИГИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА БАЗЕ РАСТИТЕЛЬНЫХ ОБЪЕКТОВ

Полный текст

Введение Согласно литературным данным к корригированным лекарственным формам (ЛФ) относятся сиропы лекарственные, леденцы, пастилки. Несмотря на известные преимущества корригированных лекарственных форм входят они в перечень далеко не всех фармакотерапевтических групп лекарственных препаратов (ЛП) [1, 2]. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке в форме сиропов зарегистрировано не более 1% ЛП [1]. В настоящее время лекарственные сиропы на российском фармацевтическом рынке представлены следующими фармакотерапевтическими группами: отхаркивающие, противокашлевые, слабительные, противоаллергические, препараты для устранения симптомов «простуды» и ОРЗ, противовирусные, иммуностимуляторы, препараты железа, потогонные, антибиотики, метаболические, ноотропные, седативные, нестероидные противовоспалительные средства, противорвотные, противогрибковые, противоэпилептические, поливитаминные, желчегонные («Холосас», Демидовский сироп, «Холемакс»). Среди вышеперечисленных наименований сиропов 57% производятся зарубежными производителями, 37% отечественными и 6% как зарубежными, так и отечественными производителями [1]. Леденцы - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая способом выливания, содержащая одно или несколько действующих веществ, равномерно распределенных в соответствующей основе, предназначенная для рассасывания с целью оказания местного действия в полости рта и глотке [6]. Леденцы, как правило, имеют округлую форму, гладкую и однородную поверхность. Допускается неравномерность окрашивания, наличие пузырьков воздуха в карамельной массе и незначительная неровность краев. Диаметр леденцов округлой формы составляет, как правило, от 15 до 20 мм. Ассортимент леденцов и пастилок на отечественном фармацевтическом рынке невелик. В основном это леденцы и пастилки с шалфеем («Натур Продукт Европа Б.В.» - Нидерланды, ООО «Валента» - Россия), пастилки гематоген (ООО «Возрождение и Развитие» - Россия), пастилки лазолван (амброксол) (АО «Санофи Россия», Россия, «Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ», Германия). Поэтому расширение ассортимента таких лекарственных форм как леденцы, сиропы, пастилки является актуальной задачей. Анализ имеющейся номенклатуры леденцов не выявил среди них наименований ЛП, избирательно влияющих на сердечно-сосудистую систему [4, 5, 7]. Цель. Проведение фармацевтических исследований для разработки корригированных лекарственных форм (леденцы, сироп лекарственный) на основе экстракционных препаратов из плодов боярышника кроваво-красного, плодов шелковицы белой и шиповника собачьего. Методика В качестве объектов исследования использованы леденцы со спирто-водным извлечением из плодов боярышника кроваво-красного и сироп лекарственный на основе сгущенного сока плодов шелковицы белой и жидкого экстракта шиповника собачьего, которые получали в условиях лаборатории по разработанным авторами технологиям. Согласно литературным данным спирто-водное извлечение из плодов боярышника является по химической комбинации сложным комплексом биологически активных веществ [7]. С целью разработки методики анализа количественного содержания суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид в леденцах предложен метод дифференциальной спектрофотометрии. Для этого точную навеску леденцов в измельченном виде помещали в химический стакан вместимостью 50 мл, прибавляли 20 мл спирта этилового 70%, растворяли при перемешивании с использованием магнитной мешалки, после чего раствор количественно переносили в мерную колбу вместимостью 25,0 мл и доводили объем раствора до метки тем же растворителем. Помещали 5,0 мл раствора в мерную колбу вместимостью 25,0 мл, прибавляли 6,0 мл алюминия хлорида раствора 2%, нагревали в течение 3 минут на кипящей водяной бане, быстро охлаждали, добавляли 2 мл буферного раствора рН 4,0, доводили объем раствора спиртом 70% до метки и перемешивали (испытуемый раствор). Приготовление раствора стандартного образца (СО) гиперозида: точную навеску СО гиперозида массой около 5 мг помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяли при перемешивании в 7-8 мл спирта этилового 70%, после чего объем колбы доводили до метки тем же растворителем. Переносили 1,0 мл полученного раствора в мерную колбу вместимостью 10,0 мл, доводили объем раствора до метки спиртом 70% (раствор А). Переносили 2,0 мл раствора А в мерную колбу вместимостью 25,0 мл, прибавляли 6,0 мл алюминия хлорида раствора 2 %, нагревали в течение 3 минут на кипящей водяной бане, быстро охлаждали, добавляли 2 мл буферного раствора рН 4,0, доводили объем раствора спиртом 70 % до метки и перемешивали (стандартный раствор). Буферный раствор (рН 4,0) готовили следующим образом: 10 мл 1 М раствора натрия гидроксида помещали в мерную колбу вместимостью 100,0 мл, прибавляли 57 мл 1 М раствора уксусной кислоты, доводили объем раствора водой до метки и перемешивали. Оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов измеряли на спектрофотометре СФ-2000 (ОКБ «Спектр», Россия) при длине волны 400 нм в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм. В качестве растворов сравнения использовали растворы, приготовленные аналогично испытуемому и стандартному растворам, но без добавления раствора алюминия хлорида. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид, в миллиграммах на 1 леденец рассчитывали по формуле 1: , где А - оптическая плотность испытуемого раствора; А0 - оптическая плотность раствора стандартного образца; а - навеска препарата, г; а0 - навеска СО гиперозида, мг; Р - содержание гиперозида в СО, %; - средняя масса 1 леденца, г. Результаты исследования и их обсуждение Метод выливания является традиционным методом получения леденцов. При этом в качестве основы для производства леденцов, как правило, используют смесь сахарозы и смесь глюкозы, олигосахаридов и полисахаридов (жидкой глюкозы) (в соотношении около 60:40). Приготовление смеси проводят при определенной температуре (от 90 до 140°С). Полученная смесь должна иметь пластичную консистенцию и содержать около 1 % влаги. Затем в основу вводят действующее вещество или вещества и различные вспомогательные вещества (красители, ароматизаторы, корригенты вкуса, консерванты и др.). После перемешивания полученную массу охлаждают и путем выливания получают леденцы необходимой формы и размера [6]. Компоненты, используемые авторами в технологии изготовления леденцов, представлены в табл. 1. Таблица 1. Содержание ингредиентов в леденцах со спирто-водным извлечением из плодов боярышника № п/п Ингредиенты Количество гр. (на 27 карамелей) Количество гр. (на 1 карамель) Этапы технологии получения 1 Вода очищенная 70,0 2,593 -Смешивание. -Нагревание до 140о С в течение 6-8 мин. -Проверка готовности карамельной массы: Запаха карамели; Цвета - светло-желтый; «Твердая капля» в воде. 2 Сахар 220,0 8,148 3 Патока (можно глюкозный сахар, инвертный сахар) 100,0 3,703 4 Лимонная кислота 1,0 0,037 В самом конце 5 Настойка боярышника (1:10) (ООО «Гиппократ») 67,5 мл 2,5 мл Введение в состав после остывания массы Итого: 418,0 15,481 С целью разработки методики анализа количественного содержания суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид в леденцах авторами использован метод дифференциальной спектрофотометрии. Дифференциальные спектры испытуемого раствора и СО гиперозида, представлены на рис. 1 и 2. Как следует из представленных рисунков, спектр поглощения раствора (разведения) компонентов леденцов характеризуется максимумом поглощения при 400±2 нм, что соответствует максимуму поглощения продукта реакции гиперозида с алюминия хлоридом. Это позволяет произвести расче суммарного содержания флавоноидов в препарате именно в пересчете на гиперозид. Статистически обработанные результаты определения суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид в анализируемых образцах леденцов со спирто-водным извлечением из плодов боярышника представлены в табл. 2. Статистическую обработку полученных результатов эксперимента проводили с использованием пакета программы Microsoft Excel 2010. Рис. 1. Дифференциальный спектр поглощения испытуемого раствора Рис. 2. Дифференциальный спектр поглощения стандартного раствора СО гиперозида Табл. 2. Результаты количественного определения суммарного содержания флавоноидов в пересчете на гиперозид в образцах леденцов Навеска препарата (а), г Оптическая плотность испытуемого раствора (А) Содержание суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид (X), мг/леденец Метрологические характеристики 30,921 0,1402 0,183 = 0,185 S = 0,002137 = 0,000872 =±1,21% Δ = 0,003 31,945 0,1473 0,186 30,847 0,1397 0,183 32,178 0,1485 0,186 32,658 0,1521 0,188 30,167 0,1372 0,183 Примечание: a0 = 5,2 мг; А0 = 0,1967; m= 15,481 г.; P = 98,5% Таким образом, среднее содержание суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид в леденцах, изготовленных с использованием настойки боярышника составляет 0,185±0,003 мг/леденец; относительная погрешность определения не превышает ±1,21%. Получение лекарственного сиропа на основе сгущенного сока шелковицы и жидкого экстракта шиповника собачьего. Шиповник и шелковица являются ценными источниками биологически активных веществ [8, 9, 10, 11]. Первым этапом было получение сгущенного сока из свежих плодов шелковицы белой («Ширини»). Сбор свежих плодов шелковицы белой осуществляли в окрестностях г. Душанбе республики Таджикистан в период полного созревания путем встряхивания. Первичная обработка сводилась к отделению плодов от органических и минеральных примесей: листьев, кусочков веток и др. Далее плоды пререносили в посуду из нержавеющей стали или эмалированную, стеклянную. Строго отвешенное количество плодов помещали в сироповарочный котел. При постоянном перемешивании доводили до кипения. Кипячение продолжали 10 минут. После прекращения нагревания кипение продолжалось еще 5 минут за счет температуры “внутри” сока. Плоды в горячем виде откидывали на марлю. Остаток жмыха обратно переносили в сироповарочный котел и к нему добавляли воду очищенную, в объеме 30 % от количества выделившего сока. При температуре 60оС и постоянном перемешивании нагревали в течении 20 минут. Жмых повторно в горячем виде процеживали. При нагревании и постоянном перемешивании процедуру повторяли еще два раза. Все вытяжки объединяли, фильтровали и оставляли на 12 часов в прохладном месте. Декантировали и прозрачную верхнюю часть сока переносили в сироповарчный котел и при температуре 105оС нагревали. Пену, образующуюся при кипячении, удаляли шумовкой. Процесс повторяли до изменения консистенции сока и окраски. Сок сгущенный приобретал сиропообразную консистенцию от красноватого до коричневого цвета. Полученный сок оставляли на 24 часа и фильтровали. Сок помещали во флакон оранжевого стекла, герметично укупоривая его. Проводили нормирование качества сока. Для получения сиропа лекарственного сгущенный сок смешивали с жидким экстрактом шиповника собачьего, при этом консервант в состав сиропа не добавляли, так как сгущенный сок плодов шелковицы белой обладает бактерицидными свойствами. Соотношение сгущенного сока шелковицы и жидкого экстракта шиповника собачьего составило 60:10. Модификация методики получения сгущенного сока из сухих плодов шелковицы белой («Ширини»). Так как сезонность сбора урожая плодов шелковицы не должна стать препятствием для производства, поэтому авторы рассмотрели возможность использования сухих плодов в технологии изготовления. Плоды подвергали первичной обработке, отделяя их от органических и минеральных примесей. Далее плоды переносили на сито и промывали холодной водой в течение 2-3 мин. При промывании толщина слоя плодов не должна превышать 10 см. Плоды переносили в подходяшую посуду с крышкой и замачывали в воде (полное покрытие) в течение 3-х часов. При этом вода должна полностью покрывать плоды, поэтому с этой целью использовали гнет. Затем плоды с жидкостью переносили в сироповарчный котел. При постоянном перемешивании нагревали плоды до кипения. Процесс кипячения продолжали 10 мин. После прекращения нагревания процесс кипения продолжался примерно еще 5 минут за счет внутренней температуры. Затем плоды в горячем виде процеживали через марлю. Остаток жмыха обратно переносили в сироповарочный котел и к нему добавляли воду очищенную в количестве, равном около 30% от выделившегося сока. При температуре 60оС и постоянном перемешивании нагревали в течение 20 мин. Жмых повторно в горячем виде процеживали. Процесс замачывании в котле анологично повторяли еще два раза. Все полученные извлечения объединяли, фильтровали и оставляли в прохладном месте на 12 ч. Декантацией отделяли верхнюю прозрачнюю часть извлечения, переносили в сироповарочный котел и при температуре 105оС нагревали. При кипячении образуюшую пену удаляли. Процесс повторяли до изменения консистенции и окраски раствора. Сок приобретал сиропообразную консистенцию и окраску от красноватой до коричневой. Полученный сок оставляли на 24 часа и фильтровали. Далее в сгущенный сок плодов шелковицы добавляли 10% жидкого экстракта шиповника собачьего. Химический анализ сиропа лекарственного с экстрактом шиповника собачьего и сгущенным соком шелковицы белой проводили методом ВЭЖХ [3, 9, 10, 11], при этом не было идентифицировано пиков, соответствующих по времени удерживания пикам стандартных образцов феруловой и коричных кислот. Анализ жидкого экстракта шиповника собачьего позволил идентифицировать галловую кислоту, а также обнаружить ее следы в сгущенном соке плодов шелковицы белой. В сгущенном соке шелковицы белой также были обнаружены соединения группы оксикоричных кислот - хлорогеновая и кофейная. Кроме того, в обоих компонентах обнаружены фенольные соединения рутин (3,02±0,09) и кверцетин (1,36±0,09). Заключение Таким образом, проведенные фармацевтические исследования позволят авторам разработать технологические схемы производства леденцов и сиропа лекарственного на основе объектов растительного происхождения с определением контрольных и критических точек с целью последующего масштабирования процесса их производства. Проведенный химический анализ леденцов, полученных на основе спирто-водного извлечения из плодов боярышника кроваво-красного, выявил возможность использования метода дифференциальной спектрофотометрии с целью нормирования их качества по сумме флавоноидов в пересчете на гиперозид (относительная погрешность метода не превышает ±1,21%).

Об авторах

Артур Анастасович Авакян

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Email: email@example.com
соискатель кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии ПМФИ - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградского государственного медицинского университета» Минздрава России Россия, 357532, Пятигорск, пр-т Калинина, 11

Фарход Аламхонович Ахмедов

Научно-исследовательский фармацевтический центр Республики Таджикистан

Email: email@example.com
директор Научно-исследовательского фармацевтического центра Республики Таджикистан Таджикистан, 734035, Душанбе, ул. Маяковского, 2

Светлана Олеговна Лосенкова

Cмоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
заведующая кафедрой фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Марина Алексеевна Огай

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Email: email@example.com
профессор кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии ПМФИ - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградского государственного медицинского университета» Минздрава России Россия, 357532, Пятигорск, пр-т Калинина, 11

Элеонора Федоровна Степанова

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Email: email@example.com
профессор кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии ПМФИ - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградского государственного медицинского университета» Минздрава России Россия, 357532, Пятигорск, пр-т Калинина, 11

Наталия Леонидовна Нам

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: email@example.com
доцент кафедры химии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Россия,117513, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 7

Михаил Владимирович Ларский

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Email: email@example.com
заведующий кафедрой фармацевтической химии ПМФИ - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградского государственного медицинского университета» Минздрава России Россия, 357532, Пятигорск, пр-т Калинина, 11

Гасбулла Сулейманович Баркаев

Дагестанский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
заведующий кафедрой фармации ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 367000, Махачкала, ул. Ленина, 1

Сабина Равидиновна Каибова

Дагестанский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доцент кафедры фармации ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 367000, Махачкала, ул. Ленина, 1

Список литературы

Дополнительные файлы