СОВРЕМЕННЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ ПЕРСПЕКТИВНЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Полный текст

Введение В середине XX в. в медицинскую практику были внедрены эффективные против микобактерий туберкулеза (МБТ) лекарственные препараты - антибиотик стрептомицин, производные гидразида изоникотиновой кислоты. Эффективность лечения туберкулезной инфекции существенно повысилась. Поиск и создание новых противотуберкулезных препаратов (ПТП) успешно продолжался. Вскоре были открыты или «перепрофилированы» новые антибиотики и синтетические препараты, направленные на возбудителя инфекции. К концу XX века появилась надежда, что от туберкулеза (ТБ) возможно избавиться навсегда. Однако со временем МБТ выработала резистентность к имеющимся ПТП, что привело к снижению эффективности химиотерапии ТБ вследствие развития множественной и широкой лекарственной устойчивости (МЛУ и ШЛУ, соответственно) возбудителя [6]. В ходе проведенных фармакоэпидемиологических исследований было установлено, что в последние годы основной причиной высоких показателей заболеваемости и смертности больных туберкулезом является МЛУ и ШЛУ микобактерий, в результате чего применяемая химиотерапия не дает желаемого эффекта и весьма затратна с точки зрения фармакоэкономики [4, 5, 7]. Эта ситуация требует разработки новых противотуберкулезных препаратов и поиска актуальных схем лечения ТБ [3, 20]. Рост показателей распространенности туберкулезной инфекции с МЛУ и ШЛУ МБТ свидетельствует о необходимости создания ПТП с новыми оригинальными механизмами действия, чтобы формирование лекарственной устойчивости стало трудной либо невыполнимой задачей для возбудителя. Цель исследования - анализ результатов клинических исследований перспективных фармакологических соединений с противотуберкулезной активностью и возможных мишеней для их воздействия на возбудителя туберкулеза. Методика Проведены сбор и оценка материалов научных исследований, касающихся поиска, разработки и создания новых ПТП. В качестве основных источников информации использовали медицинские базы PubMed, Mendeley, а также сайт рабочей группы по созданию ПТП (newtbdrugs.org) и реестр клинических исследований clinicaltrials.gov [12, 29]. При проведении работы предпочтение отдавали научным публикациям за последние пять лет (2018-2022 гг), представленным на английском языке. В настоящую обзорную статью включены результаты анализа материалов изучения фармакологических соединений, обладающих противотуберкулезной активностью и находящихся по состоянию на апрель 2023 г. на стадии рандомизированных клинических исследований (РКИ) I и II фаз. В ходе проведенного анализа научных публикаций, содержащих результаты клинических исследований потенциальных лекарственных веществ с противотуберкулезной активностью, было выявлено несколько новых перспективных соединений разного химического строения с высокой клинической эффективностью. Изучение их фармакодинамики показало, что наряду с известными механизмами подавления жизнедеятельности МБТ (угнетение синтеза миколовых кислот, белка на рибосомах) некоторые из исследованных соединений воздействуют на другие мишени. Такие соединения вызывают особый интерес ученых и специалистов фтизиатрической службы, поскольку за счет оригинальности механизма действия к ним еще нет устойчивых штаммов МБТ, что делает их весьма перспективными для разработки новых ПТП. Согласно выявленным механизмам противотуберкулезной активности исследуемые соединения разного химического строения можно объединить в следующие группы: ингибиторы энергетических процессов в клетке, ингибиторы синтеза клеточной стенки, ингибиторы синтеза белка, соединения с иными механизмами действия на МБТ. Рассмотрим основные свойства и результаты клинических исследований перспективных соединений с противотуберкулезной активностью. Ингибиторы энергетических процессов в клетке Производные диарилхинолина. Многие научные работы и клинические исследования посвящены изучению различных производных диарилхинолина. Столь пристальное внимание к соединениям данной химической группы не случайно. Оно объясняется успешным внедрением десять лет назад в клиническую практику нового ПТП под международным названием бедаквилин, который в 2012 году получил одобрение американского регулятора FDA (U.S. Food and Drug Administration). Это производное диарилхинолинов стало первым оригинальным противотуберкулезным препаратом, созданным за последние 40 лет. Препарат разработан и выпущен на фармацевтический рынок бельгийской фармацевтической компанией Janssen Research & Development, LLC и зарегистрирован под торговым наименованием Sirturo (Сиртуро). В России данное лекарственное средство зарегистрировано в 2013 г. [6]. Бедаквилин обладает новым механизмом действия, ранее не встречавшемся в группе ПТП. Препарат ингибирует аденозин-5`-трифосфат-синтазу (АТФ-синтазу), выполняющую ключевую роль в процессе клеточного дыхания. Вследствие угнетения работы фермента нарушается выработка энергии и микобактериальная клетка погибает. Бедаквилин сегодня рекомендован в составе режимов химиотерапии ТБ с МЛУ возбудителя. В одном из систематических обзоров продемонстрирована терапевтическая эффективность препарата у пациентов, инфицированных устойчивыми штаммами МБТ [28]. При его назначении отмечена высокая скорость конверсии мазка мокроты и низкие показатели смертности от ТБ. Однако выявлены и проблемные вопросы, связанные с применением бедаквилина. В связи с высокой липофильностью препарат имеет длительный период полувыведения и способен довольно долго оставаться в организме пациентов. Кроме этого, фармакодинамическим недостатком бедаквилина является выраженная кардиотоксичность, проявляющаяся удлинением интервала QT за счет блокирования натриевых каналов и угнетением систолы желудочков сердца [28]. Подобная нежелательная реакция характерна для многих противомикробных препаратов (макролиды, фторхинолоны и др.) [1]. Клинические исследования терапевтической эффективности и безопасности бедаквилина продолжаются. Стало очевидным, что дальнейший поиск потенциальных кандидатов для разработки лекарственных средств с противотуберкулезной активностью, в первую очередь, стоит продолжить среди соединений производных диарилхинолинов и их аналогов. Проведенные исследования позволили выявить активное соединение под шифром TBAJ-876, являющееся производным бедаквилина - 3,5-диалкоксипиридин. TBAJ-876 демонстрирует низкую липофильность, не кумулирует и меньше угнетает систолу желудочков. В 2022 году завершена I фаза РКИ соединения TBAJ-876, в котором изучены его безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры на 107 волонтерах (19-50 лет). Лекарственное вещество назначали перорально в виде таблеток и суспензии (дозы: 10, 25, 50, 100, 200, 400 мг). Отмечена его безопасность и хорошая переносимость. Предполагается дальнейшее исследование перспективного соединения TBAJ-876 на добровольцах с целью изучения возможных лекарственных взаимодействий [9, 26]. Другим перспективным представителем класса диарилхинолинов является соединение под шифром TBAJ-587. На этапе доклинических исследований оно показало высокую активность в отношении МБТ, в сравнении с бедаквилином. В конце 2020 г. приступили к I фазе РКИ TBAJ-587 с участием 106 добровольцев (18-64 года), которые принимают вещество перорально в форме суспензии. В настоящее время исследование находится в активной фазе. По его завершении анализ полученных результатов позволит оценить безопасность данного вещества и целесообразность дальнейшего клинического изучения TBAJ-587 [26]. Еще один потенциальный кандидат на роль эффективного ПТП это структурный аналог бедаквилина, производное диарилпиридина под шифром WX-081 (sudapyridine). Данное соединение успешно прошло клиническое исследование антибактериальной активности, безопасности и переносимости. Нежелательные реакции, характерные для бедаквилина, у WX-081 сведены к минимуму [29]. В 2022 году была завершена II фаза РКИ соединения WX-081, проведенного с участием 99 пациентов (18-65 лет). Однако результаты этого РКИ еще не опубликованы. Производные имидазопиридина. Способность нарушать клеточное дыхание МБТ и оказывать бактерицидное действие выявлена у некоторых производных имидазопиридина, например, у соединения под шифром Q203. Эффект соединения обусловлен воздействием на субъединицу цитохрома b (QcrB) комплекса цитохрома bc 1 (комплекс III) дыхательной цепи МБТ. Соединение Q203 (Telacebec) было разработано отечественной фармацевтической компанией «Инфектекс» и сегодня является первым среди производных имидазопиридина, завершившим II фазу РКИ (60 пациентов 18-65 лет). По результатам клинического исследования была установлена высокая терапевтическая эффективность и профиль безопасности соединения Q203 при приеме внутрь в дозах 100, 200, 300 мг [29]. Данное вещество можно рассматривать в качестве потенциального кандидата на создание современного отечественного ПТП. Ингибиторы синтеза клеточной стенки Производные имидазооксазола. Научные исследования различных производных этой химической группы проводятся с конца XX века. В 2000 гг появились публикации о серии соединений с противотуберкулезной активностью, содержащих ядро нитроимидазопирана. Так, сообщалось, что данный класс соединений после активации в организме подавляет синтез белков и липидов клеточной стенки МБТ, зависящих от коэнзима F420 [19]. В результате интенсивных доклинических исследований было выделено два перспективных новых соединения OPC-67683 и PA-824. Они успешно прошли РКИ и к настоящему времени в ряде стран одобрено их клиническое применение под названиями деламанид и претоманид соответственно [24]. Первым в 2014 г появился деламанид. Этот оригинальный ПТП был разработан и зарегистрирован японской компанией Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Новый противотуберкулезный препарат является производным нитро-дигидро-имидазооксазола, с 2015 г он включен ВОЗ в перечень основных лекарственных средств для лечения ТБ. В мае 2020 г деламанид получил регистрационное удостоверение в России в качестве противотуберкулезного препарата для лечения у взрослых ТБ легких, вызванного МБТ с МЛУ [2]. Доказано бактерицидное действие деламанида на МБТ путем ингибирования синтеза компонентов бактериальной стенки - кетомиколовой и метоксимиколовой кислот [10]. При назначении деламанида больным с лекарственно-чувствительным ТБ бактериовыделение прекращалось в течение 14 дней, что сопоставимо с эталонным противотуберкулезным препаратом рифампицином. Деламанид оказывает бактерицидный эффект не только в отношении активных, но и «дремлющих» внутриклеточно локализованных МБТ, которые могут быть причиной рецидива ТБ легких [11, 16]. При лечении пациентов деламанидом отмечена высокая конверсия мазка мокроты и хорошая переносимость. Среди нежелательных эффектов регистрируются диспепсические расстройства и удлинение интервала QT. Возможность применения препарата в педиатрии требует более детального изучения, однако предварительные результаты демонстрируют хорошую переносимость. Тем не менее, официально, в числе противопоказаний для применения препарата отмечен детский возраст (до 18 лет) [23]. На отечественном фармацевтическом рынке препарат зарегистрирован в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой под торговым наименованием Дельтиба (Deltyba). Следующим соединением из этой группы, способным блокировать синтез клеточной стенки МБТ и последним из одобренных к применению в качестве ПТП, является претоманид (PA-824). Препарат относится к производным нитроимидазооксазина, разработан некоммерческой организацией «TB Alliance» и рекомендован для лечения ТБ у взрослых в режимах химиотерапии совместно с бедаквилином и линезолидом. Претоманид одобрен FDA в 2019 г. В Российской Федерации ПТП пока не зарегистрирован. По состоянию на март 2023 года для претоманида имеются данные 31 РКИ. Была отмечена высокая гепатотоксичность претоманида при его назначении с линезолидом. Режим химиотерапии с претоманидом, моксифлоксацином и пиразинамидом показал высокую эффективность у пациентов с ТБ без лекарственной устойчивости возбудителя [21]. Претоманид по химической структуре является бициклическим нитроимидазолом с многокомпонентным механизмом действия. Препарат воздействует на несколько мишеней в бактериальной клетке. Он угнетает биосинтез миколовой кислоты за счет блокады окисления гидроксимиколата до кетомиколата, а также ингибирует дыхательную цепь МБТ, что связано с высвобождением оксида азота (NO). Претоманид, в отличие от существующих ПТП, проявляет бактерицидную активность в отношении как реплицирующихся (делящихся), так и статических (гипоксических) МБТ [27]. Микроматричный анализ фармакодинамики претоманида показал его воздействие на гены МБТ, ответственные за ингибирование миколовой кислоты клеточной стенки (подобно изониазиду) и за респираторное отравление (подобно цианидам) [25]. Ингибирование дыхательной цепи (респираторный комплекс) через высвобождение NO объясняет анаэробную активность претоманида в условиях гипоксии МБТ без репликации [30]. В ходе проведенных исследований установлена активность претоманида против широкой группы изолятов, в том числе против штаммов МБТ с моно- и множественной лекарственной устойчивостью, что, несомненно, обусловлено особенностями механизма действия данного соединения [3]. Производные этилендиамина. Производные этой группы угнетают синтез клеточной стенки МБТ. Механизм действия антибактериальных препаратов, связанный с ингибированием синтеза клеточной стенки, не является новым. Однако, вновь разрабатываемые потенциальные ПТП могут угнетать синтез клеточной стенки и жизнедеятельность МБТ, воздействуя на другие мишени [8]. Так, производное 1,2-этилендиамина под шифром SQ109 угнетает транспортный белок mMpl3, участвующий в переносе мономиколата. Это уникальный механизм действия, который отличает кандидата от других ПТП. Завершилась II фаза РКИ соединения SQ109. Вещество было назначено 90 пациентам (18-64 года) в дозе 150 мг перорально. Результаты исследования позволяют сделать вывод, что SQ109 обладает выраженной ингибирующей активностью в отношении МБТ и может быть использовано в качестве эффективного компонента режимов химиотерапии больных ТБ с МЛУ возбудителя [15]. Также стоит отметить, что представленный кандидат отечественного производства. Следующие 4 потенциальных ПТП относятся к разным химическим производным (карбостерила, бензотиазинона, азаиндола), но обладают похожим механизмом действия, приводящим к нарушению синтеза клеточной стенки МБТ. Все они угнетают синтез D-арабинофуранозы клеточной стенки микобактерии путем ингибирования фермента декарпенилфосфорил-β-D-рибоза 2’-оксидазы (DprE1) [8]. Соединение под шифром OPC-167832 является производным 3,4-дигидрокарбостирила, способно воздействовать как на чувствительные, так и на устойчивые к ПТП штаммы МБТ. В настоящее время кандидат находится во II фазе РКИ, где оценивается его безопасность, переносимость и уточняются фармакокинетические параметры на 120 пациентах, которые принимают OPC-167832 перорально в дозах 10, 30, 90 мг. Рассматривается возможность включения вещества в схемы химиотерапии ТБ совместно с деламанидом и бедаквилином, что может сократить продолжительность лечения [22]. Представитель производных бензотиазинонов - соединение BTZ-043 показало превосходство по сравнению с изониазидом в схемах химиотерапии ТБ с сохраненной чувствительностью возбудителя. Прекращение бактериовыделения достоверно чаще прекращалось у пациентов, находящихся на режиме химиотерапии с BTZ-043. Клиническое исследование (II фаза) было проведено с участием 77 пациентов (18-64 года). BTZ-043 назначали перорально, разовая доза 250 мг [29]. Другим соединением этой химической группы является производное пиперазинобензотиазинона под шифром PBTZ-169 (Macozinone, MCZ). На доклинических исследованиях был отмечен синергизм PBTZ-169 с бедаквилином и клофазимином. При назначении здоровым добровольцам (18-48 лет) в дозах 150, 300, 600 мг перорально показана безопасность и хорошая переносимость этого соединения [22]. Из производных азаиндола изучено соединение под шифром TBA-7371, подтверждена его эффективность и безопасность на 93 пациентах (18-60 лет) в рамках II фазы РКИ. Вещество назначали в дозах 100, 200, 400 мг в форме суспензии для приема внутрь. Схемы фармакотерапии с TBA-7371 сравнивали со стандартным режимом химиотерапии ТБ (изониазид, пиразинамид, рифампицин, этамбутол) [22]. Предполагается использование TBA-7371 в химиотерапии туберкулеза без лекарственной устойчивости возбудителя. Ингибиторы синтеза белка Новые фармакологические вещества, угнетающие синтез белка в клетке МБТ, представлены 4 кандидатами: Sutezolid (PNU-100480 или PF-02341272), TBI-223, Delpazolid (LCB01-0371), GSK 3036656. Производные оксазолидинона. Первый представитель оксазолидинонов (препарат линезолид) более 2-х десятков лет применяется в медицинской практике при бактериальных инфекциях, а в последнее время его стали использовать в лечении ТБ с лекарственной устойчивостью МБТ. Однако при применении линезолида могут развиться нежелательные эффекты, проявляющиеся митохондриальной токсичностью и серотониновым синдромом. Поэтому дальнейший поиск эффективных соединений среди этой группы производных был продолжен, в результате чего выявлены 3 потенциальных ПТП, ингибирующих синтез белка на уровне рибосом (связывание с субъединицей 23S). Так, соединение PNU-100480 проходит II фазу РКИ, где применяется в схемах лечения ТБ вместе с бедаквилином, деламанидом и моксифлоксацином. В исследовании участвуют 75 пациентов (18-65 лет), которые принимают вещество перорально в дозах 600, 800, 1200 мг 2 раза в сутки [29]. Заменить линезолид в схемах химиотерапии ТБ может другое соединение оксазолидинона под шифром TBI-223. Результаты доклинических исследований показали его эффективность против штаммов МБТ без лекарственной устойчивости, а также с МЛУ. К настоящему моменту завершена I фаза РКИ для TBI-223 (28 здоровых добровольцев 19-50 лет). При пероральном способе введения (1800, 2400, 3000 мг) вещество показало высокую биодоступность. Еще одно соединение этой химической группы под шифром LCB01-0371 (Delpazolid) находится во II фазе РКИ с участием 76 пациентов (18-65 лет). Его используют в составе режима химиотерапии ТБ с бедаквилином, деламанидом и моксифлоксацином в дозах 400, 800, 1200 мг перорально. Показано, что Delpazolid проявляет меньшую токсичность по сравнению с линезолидом [13, 18]. Производные окскарбола. Нарушить синтез белка возможно путем ингибирования синтетазы лейцил-тРНК - фермента, катализирующего связывание аминокислоты с тРНК перед встраиванием последней в синтезируемый белок [8]. Указанный механизм действия характерен для производного окскарбола под шифром GSK 3036656. Представитель окскарболов в исследованиях проявил большую активность против штаммов МБТ с сохраненной чувствительностью по сравнению со стандартной терапией. В рамках II фазы РКИ GSK 3036656 назначали пациентам (76 человек 18-65 лет) в капсулах 1, 5, 25 мг [29]. Другие механизмы действия потенциальных ПТП Среди исследуемых сегодня новых молекул потенциальных ПТП можно выделить соединения с иными перспективными механизмами противотуберкулезной активности. Например, связывание с ДНК (соединение TBI-166 или Pyrifazimine), ингибирование катаболизма холестерола (соединение GSK-286), ингибирование регулятора транскрипции EthR (соединение BVL-GSK098). Производные риминофеназина. Соединение из группы риминофеназиновых производных под шифром TBI-166 (Pyrifazimine) является аналогом препарата клофазимин, используемого для лечения пациентов с лепрой. Сегодня клофазимин «перепрофилирован» в ПТП и используется в лечении ТБ с МЛУ возбудителя. Структурный аналог клофазимина TBI-166 (Pyrifazimine) предложен к лечению пациентов с ТБ органов дыхания. Точные механизмы действия производных риминофеназина неизвестны. Предполагается их связывание с ДНК микобактерий. Для клофазимина установлено взаимодействие с мембранными фосфолипидами, что приводит к дисфункции мембран. Возможно вмешательство в клеточный энергетический метаболизм и нарушение выработки АТФ. Соединение TBI-166 находится на II фазе РКИ, где изучают его применение как в режиме монотерапии, так и совместно с пиразинамидом и бедаквилином на 56 пациентах (18-65 лет) [14, 29]. Производные пиперидинилпиримидина. Соединение под шифром GSK 286 обладает совершенно новым для ПТП механизмом действия, связанным с угнетением катаболизма микобактериального холестерина. Предполагается, что поглощение и утилизация холестерина необходимы для выживания возбудителя инфекции в организме человека. GSK-286 селективно поражает внутриклеточных Mycobacterium Tuberculosis [17]. Первое клиническое исследование данного соединения с участием здоровых людей (120 человек 18-60 лет) началось еще в 2020 г и продолжается до настоящего времени. Рассматривается возможность включения GSK 286 в схемы лечения ТБ с МЛУ и ШЛУ возбудителя для уменьшения продолжительности лечения [29]. Производные амидопиперидина. К этому классу производных относится соединение BVL-GSK098. Оно выступает в роли фармакологического бустера и позволяет преодолеть развитие резистентности к этионамиду. Достигается это благодаря ингибированию регулятора транскрипции (EthR), участвующего в инактивации этионамида. BVL-GSK098 назначается в форме капсул. В настоящее время идет набор пациентов во II фазу РКИ этого соединения [8, 29]. Предполагается разработка BVL-GSK098 в комбинации с этионамидом/протионамидом в качестве перорального средства для лечения туберкулеза легких. Такая комбинация может использоваться как лекарственное средство первого ряда против МБТ. Блокада регулятора транскрипции (EthR) в бактериальной клетке - это новое направление в фармацевтической разработке современных ПТП. Заключение В настоящее время на разных стадиях клинических исследований находится ряд перспективных противотуберкулезных агентов, нацеленных на новые мишени в микобактериальной клетке. Новые механизмы действия разрабатываемых ПТП позволяют преодолеть резистентность МБТ и повысить эффективность лечения туберкулезной инфекции, прежде всего, с лекарственной устойчивостью возбудителя. В ряду исследуемых перспективных соединений имеются вещества разного химического строения (производные диарилхинолина, имидазопиридина, имидазооксазола, этилендиамина, риминофеназина, амидопиперидина и др.). Одним из перспективных направлений разработки эффективных ПТП является создание препаратов, угнетающих процессы клеточного дыхания возбудителя. Среди потенциальных кандидатов на роль ПТП имеются и отечественные разработки - соединения SQ109 и Q203. Таким образом, в обозримом будущем в клиническую практику может быть внедрено достаточное количество новых ПТП. Новые соединения вызывают особый интерес ученых и специалистов фтизиатрической службы своей научно-практической значимостью, поскольку за счет оригинальности механизмов антибактериального действия к ним еще нет устойчивых штаммов МБТ. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных средств с иными в отличие от применяемых сегодня ПТП механизмами действия на возбудителя инфекции, будет способствовать повышению эффективности фармакотерапии туберкулеза, в том числе, вызванного штаммами МБТ с МЛУ и ШЛУ.

Об авторах

Наталья Эдуардовна Усачева

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, 28

Василий Егорович Новиков

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, 28

Татьяна Владимировна Мякишева

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, 28

Список литературы

Дополнительные файлы