СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ В ТЕРАПИИ АСТЕНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ВСЛЕДСТВИЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ТРАВМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Полный текст

Введение Закрытая черепно-мозговая травма (ЗЧМТ) широко распространена у населения и часто расценивается им как бытовое повреждение. Как правило, при лечении ЗЧМТ не учитывается астеническая симптоматика, свойственная данного виду патологии. В большинстве своем она проявляются тревожностью, (суб)депрессивностью, повышенной психической и физической утомляемостью, слабостью, рассеянностью, рассредоточенностью внимания, снижением физической и умственной работоспособности, потребностью в значительном отдыхе, высокой психической истощаемостью, нередко нарушениями социальной адаптации [13]. Клинические проявления астенического синдрома после ЗЧМТ сохраняются достаточно долго, многие из них устойчивы к терапии и требуют периодического назначения лечения транквилизаторами и нейрометаболическими средствами [5-7]. Цель исследования - оценка эффективности сукцинатсодержащих препаратов при лечении астенического симптомокомплекса у больных, перенесших закрытую черепно-мозговую травму. Методика Работу проводили на базе ГБУЗ «Городская больница №40» Курортного района Санкт-Петербурга. Из 277 пациентов было рандомизировано 116 больных, госпитализированных в неврологическое отделение с диагнозом «последствия однократной изолированной закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ)», в структуре которой доминировали астеноневротический и астеновегетативный синдромы. Факт перенесенной травмы и ее характер определяли на основании анамнеза и медицинских сведений лечебных учреждений, где больные проходили лечение в остром периоде травмы. Больных с последствиями сотрясения головного мозга легкой степени объединяли в группу легкой ЗЧМТ, пострадавших с ушибами головного мозга средней степени - в среднетяжелую. Обследованы пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст составил 29,8±3,4 лет), у которых длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 6 лет (в среднем, 4,1±1,4 года). Дизайн исследования представлял собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное сравнительное исследование в парах сукцинатнесодержащих и сукцинатсодержащих препаратов (эмоксипин vs мексикор, рибоксин vs цитофлавин и метапрот vs метапрот плюс), применяемых в комплексной терапии больных с последствиями перенесенной ЗЧМТ. Все больные разделены на 8 групп по 13-15 человек в каждой, получавших различные схемы лечения в соответствии с протоколом клинических исследований. Эмоксипин (20 мг, 1% раствор 2 мл) и мексикор (100 мг, 5% раствор 2 мл) вводили один раз в день внутримышечно. Рибоксин (табл. по 0,2 г), цитофлавин (табл. по 0,38 г), метапрот (капс. по 0,25 г) и метапрот плюс (капс. 0,175 г: метапрот 0,125 г и янтарная кислота 0,05 г) назначали по 2 табл/капс 3 раза в день после еды. В качестве плацебо применяли 2 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутримышечно один раз в день (плацебо к эмоксипину и мексикору) или капсулы (таблетки), внешне идентичные капсулам (таблеткам) исследованных препаратов (рибоксину, цитофлавину, метапроту, метапроту плюс), содержащие крахмал и глюкозу. Курс назначения препаратов (эмоксипин/мексикор, рибоксин/цитофлавин и метапрот/метапрот плюс и плацебо) составлял 15 дней. Для объективизации исследования и формализации клинических показателей использовали шкалу MAST (ее принцип рандомизации предусматривает исключение заболевших в возрасте старше 70 лет, пациентов с угнетением сознания в момент госпитализации, больных с почечной недостаточностью и ранее перенесших инсульт и инфаркт миокарда); цветовую методику оценки эмоционального состояния М. Люшера; метод определений простой зрительной моторной реакции; корректурную пробу с использованием таблиц А.Г. Иванова-Смоленского и отыскивания чисел по таблицам Шульте; исследование памяти по методике А. Лурия на запоминание 10 слов [1, 10]. Забор крови на исследование оксидативного (содержание малонового диальдегида и диеновых конъюгатов) [11, 12] и антиоксидативного (активность супероксиддисмутазы, содержание восстановленного глутатиона) [8, 9] статуса производили до исследования (Д0) и в последний день его окончания (Д15). Результаты исследования и их обсуждение У 116 больных, перенесших ЗЧМТ разной степени тяжести (преимущественно средней степени) и проходивших стационарное лечение, исследовали влияние сукцинатсодержащих препаратов эмоксипин vs мексикор, рибоксин vs цитофлавин и метапрот vs метапрот/плюс на посттравматический астенический симптомокомплекс. Продолжительность курса лечения составила 15 дней. У всех пациентов с последствиями ЗЧМТ был диагностирован астенический симптомокомплекс, главным образом в форме астено-невротического состояния, которые проявились повышенной психической и физической утомляемостью, слабостью, рассеянностью, рассредоточенностью внимания, снижением физической и умственной работоспособности, потребностью в длительном отдыхе даже после незначительной работы. Высокая психическая истощаемость пациентов сочеталось с чрезмерной возбудимостью, что сопровождалось, как правило, повышением уровня тревожности, свидетельствующем о нарушении психической адаптации. Объективную оценку выраженности нарушений астенического спектра у больных с последствиями ЗЧМТ осуществляли с помощью широко распространенного в неврологии цветового теста М. Люшера. При этом у пациентов с последствиями закрытой травмы головного мозга выявлены характерные для астенического синдрома показатели вегетативного коэффициента, которые колебались в диапазоне от 0,2 до 0,5 (из максимальных значений в 1,0). Они квалифицировались как наличие состояния астении, установки больного на отдых и восстановление сил, наличие признаков хронического утомления и истощения жизненного энергоресурса. Пациенты с последствиями закрытой травмы головного мозга пассивно реагировали на трудности, проявляли явную неготовность к напряжению сил и неадекватность действий в стрессовых ситуациях. В экстремальной обстановке для них была наиболее вероятна реакция заторможенности и депрессии. Курсовое лечение больных с последствиями ЗЧМТ с помощью сукцинатнесодержащих и сукцинатсодержащих препаратов приводила к уменьшению астенических расстройств разной степени выраженности. Положительный терапевтический эффект, оцениваемый по показателю вегетативного коэффициента, отмечали уже к 7-му дню от начала лечения (Д7), он пропорционально усиливался к Д15 (табл. 1). Следует отметить, что после назначения всех метаболических препаратов вегетативный коэффициент возрастал, при этом максимальные его значения определяли для метапрота плюс > цитофлавина > метапрота > мексикора. Менее значимые изменения были отмечены от лечения эмоксипином и рибоксином. Следовательно, сукцинатсодержащие препараты проявили больший положительный эффект в сравнении с сукцинатнесодержащими метаболическими препаратами. Терапевтическое действие препаратов заключалось в уменьшении слабости, истощаемости, проявлений вегетативной дисфункции, улучшением настроения и сна, уменьшением тревоги и депрессивности. У части пациентов (около 11%) с гиперастенической формой астении наблюдали некоторые признаки гиперактивации, проявляющиеся повышением раздражительности, поверхностным сном, нарастанием вегетативных по типу лабильности пульса и повышенной потливости. Таблица 1. Эффективность лечения астенических расстройств у больных, перенесших ЗЧМТ с помощью сукцинатсодержащих препаратов, оцененные по показателям вегетативного коэффициента М. Люшера (M±m) №№ групп Группа Дни наблюдений Д0 Д7 Д15 1 Эмоксипин, n =15 0,421±0,003 0,474±0,005# 0,511±0,005*# 2 Мексикор, n=15 0,426±0,005 0,517±0,005# 0,603±0,004*# 3 Рибоксин, n=15 0,431±0,004 0,458±0,005 0,489±0,004*# 4 Цитофлавин, n=15 0,433±0,004 0,598±0,005# 0,741±0,006*# 5 Метапрот, n = 15 0,420±0,003 0,611±0,005# 0,729±0,005*# 6 Метапрот плюс, n = 15 0,416±0,004 0,598±0,005# 0,816±0,002*# 7 Плацебо инъекц, n = 13 0,417±0,003 0,425±0,004 0,429±0,004 8 Плацебо внутрь, n=15 0,419±0,004 0,429±0,003 0,431±0,005 Примечание: Вегетативный коэффициент измерялся в условных единицах в диапазоне от 0,1 до 1,0. *p<0,05 в сравнении с контролем (плацебо); #p<0,05 в сравнении с Д0 Следующим этапом оценки эффективности лечения больных, перенесших ЗЧМТ, с помощью сукцинатнесодержащих и сукцинатсодержащих метаболических препаратов была оценка уровня работоспособности по простой зрительной моторной реакции. Важно отметить, что в двух группах больных, перенесших ЗЧМТ, и получавших плацебо (инъекции или капсулы внутрь), уровень работоспособности практически не менялся. Остальные препараты, за исключением эмоксипина, улучшали показатели работоспособности, при этом препараты по эффективности расположились в следующий ряд (по мере убывания активности): метапрот плюс = цитофлавин > метапрот > рибоксин > мексикор. Произвольное внимание у больных, перенесших ЗЧМТ, в ходе лечения сукцинатнесодержащими и сукцинатсодержащими препаратами оценивали с помощью метода отыскивания чисел по таблицам Шульте. Оценка исходного объема произвольного внимания по таблицам Шульте показала его сниженный уровень у больных, перенесших ЗЧМТ, что проявлялось увеличением времени, затраченного на выполнение задания по каждой таблице. Практически все исследованные метаболические препараты оказывали положительное влияние на процессы внимания у больных, при этом время на выполнение задания сокращалось. Наиболее значимое влияние на произвольное внимание оказывал метапрот плюс, в меньшей степени цитофлавин, рибоксин, метапрот, мексикор и эмоксипин (в порядке убывания активности). В целом же, все исследованные метаболические протекторы оказывали положительное влияние на процессы внимания у больных, перенесших ЗЧМТ. Важно отметить, что плацебо, вне зависимости от способа введения (внутрь или внутримышечно) не влияло на исследованные процессы. Лечение метаболическими препаратами улучшило самочувствие больных, повышало их активность и настроение, оптимизм в отношении будущего. Практически все пациенты отмечали нормализацию сна, субъективное улучшение памяти, повышение умственной и физической работоспособности, снижение раздражительности и депрессивности. Усиливалась поведенческая активность, появлялось желание работать, изменялся характер поведения, устранялись невротические астенические проявления. Изучение процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантных систем у больных, перенесших закрытую травму головного мозга, показало, что в крови у них регистрируется умеренное повышение содержания диеновых конъюгатов и малонового диальдегида со снижением активности супероксиддисмутазы и концентрации восстановленного глутатиона (табл. 2). Таблица 2. Эффективность лечения астенических расстройств у больных, перенесших ЗЧМТ, с помощью сукцинатсодержащих препаратов, оцененные по показателям перекисного окисления липидов и активности антиокислительных систем (M±m) №№ групп Препарат Показатели Дни наблюдений Д0 Д15 1 Эмоксипин ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 24,22±0,29 6,12±0,21 0,59±0,15 0,71±0,05 21,15±0,16*# 5,35±0,10*# 0,79±0,17*# 1,18±0,09*# 2 Мексикор ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 25,34±0,27 6,64±0,21 0,54±0,15 0,76±0,06 19,28±0,17*# 4,87±0,09*# 0,72±0,17*# 1,57±0,10*# 3 Рибоксин ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 25,66±0,17 6,15±0,21 0,63±0,15 0,72±0,08 21,86±0,19*# 5,26±0,09*# 0,79±0,15* 1,26±0,07*# 4 Цитофлавин ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 26,14±0,14 6,29±0,20 0,58±0,13 0,69±0,08 19,89±0,19*# 4,92±0,09*# 0,77±0,14*# 1,53±0,07*# 5 Метапрот ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 24,24±0,21 6,51±0,17 0,53±0,10 0,82±0,06 17,21±0,13*# 4,81±0,09*# 0,95± 0,13*# 1,87±0,08*# 6 Метапрот плюс ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 25,53±0,15 6,44±0,17 0,59±0,12 0,81±0,10 16,28±0,16*# 4,42±0,09*# 1,12± 0,12*# 1,98±0,09*# 8 Плацебо ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 26,68±0,15 6,25±0,19 0,86±0,16 0,64±0,08 24,91±0,13 6,11±0,14 0,78±0,15 0,72±0,07 9 Здоровые (норма) ДК, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л 15,22±0,13 3,6±0,05 1,25± 0,13 2,24±0,07 Примечание: ДК - диеновые конъюгаты; МДА - малоновый диальдегид; СОД - супероксиддисмутаза; *p<0,05 в сравнении с периодом до лечения (Д0). #p<0,05 в сравнении с группой контроля (плацебо) Проведенный курс лечения способствовал снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида), повышал активность супероксиддисмутазы и увеличивал концентрацию восстановленного глутатиона. Лечение метапротом плюс > метапротом > цитофлавином = мексикором > эмоксипином = рибоксином (препараты расположены в порядке убывания активности) снижало уровень диеновых конъюгатов в сыворотке крови пациентов, перенесших ЗЧМТ. Аналогичным образом снижался уровень малонового диальдегида, причем различия в действии препаратов были менее выражены. Антиоксидантная активность супероксиддисмутазы повышалась почти вдвое под влиянием лечения метапротом плюс, метапротом и цитофлавином и в меньшей степени - при лечении мексикором, рибоксином и эмоксипином. Аналогичную закономерность наблюдали и по показателю уровня восстановленного глутатиона, который повышался более чем в 2 раза под влиянием лечения метапротом плюс, метапротом, цитофлавином и мексикором и в меньшей степени - при лечении рибоксином и эмоксипином. Таким образом, все исследованные метаболические протекторы оказывали нормализующее действие на состояние оксидативного статуса крови и активность антиокислительных систем, причем сукцинатсодержащие препараты (метапрот плюс, цитофлавин и мексикор), как правило, проявляли бóльшую активность в сравнении с сукцинатнесодержащими (метапрот, рибоксин и эмоксипин) препаратами. Сравнение полученных данных о высокой эффективности сукцинатсодержащих препаратов при астеническом синдроме вследствие перенесенной ЗЧМТ с предыдущими нашими работами [1-5, 13], в которых выявлены аналогичные положительные результаты у пациентов с соматическим травмами [1, 3], невротическими и связанными со стрессом расстройствами [4, 5], у больных алкоголизмов в постабстинентный период [2], подчеркивает универсальный характер действия использованных нейрометаболических средств, в нашем случае содержащих сукцинат в своей структуре (мексикор, цитофлавин и метапрот плюс) или же его не содержавших (эмоксипин, рибоксин, метапрот). При этом, сукцинатсодержащие препараты оказывали более выраженное действие в сравнении с лекарственными средствами, не содержащими сукцинат. Янтарную кислоту (сукцинат) часто рассматривают как экзогенный энергетический субстрат, поддерживающий метаболический статус клеточных митохондрий поврежденных важнейших органов (головной мозг, миокард, печень, легкие, почки). Это верно лишь отчасти, поскольку количество янтарной кислоты, входящей в лекарственные формы препаратов, обычно невелико и составляет от 25 до 200 мг. В случае с цитофлавином, например, где действующими веществами выступает янтарная кислота и рибоксин, это вполне допустимо. Хотя трудно себе представить, что янтарная кислота в виде заряженного отрицательно сукцината легко проходит все тканевые барьеры (всасываясь из желудка, попадает в кровь, далее в клетки, затем в субклеточные компартменты, включая митохондрии, и, наконец, встраивается в цикл Кребса как субстрат). Более вероятный механизм состоит в активации специфических для сукцината SUCNR1 рецепторов на внешней стороне мембраны клеток и запуске внутриклеточных процессов [14], в том числе обеспецивающих метаболический статус и белок-синтезирующие процессы в клетке. В этом случае сукцинат выполняет роль сигнальной молекулы, запускающей цепь значимых внутриклеточных процессов, а для сигнальной молекулы достаточно небольшого количества самого субстрата, то есть янтарной кислоты в виде аниона сукцината. Тогда более выраженные терапевтические эффекты сукцинатсодержащих препаратов вполне объяснимы, поскольку появляется дополнительный механизм активации внутриклеточных процессов посредством запуска сигнальных путей. Заключение Курсовое лечение больных с последствиями ЗЧМТ с помощью сукцинатнесодержащих (эмоксипин, рибоксин, метапрот) и сукцинатсодержащих (мексикор, цитофлавин и метапрот плюс) препаратов уменьшает нарушения астенического симптомокомплекса в разной степени. Значимый положительный терапевтический эффект регистрировали для метапрота плюс > цитофлавина > метапрота > мексикора (вещества расположены в порядке убывания активности), то есть сукцинатсодержащие препараты проявили больший положительный эффект в сравнении с сукцинатнесодержащими метаболическими препаратами (эмоксипином и рибоксином). Терапевтическое действие метаболических протекторов заключалось в уменьшении слабости, истощаемости, проявлений вегетативной дисфункции, улучшением настроения и сна, уменьшением тревоги и депрессивности. Следовательно, сукцинатсодержащие метаболические протекторы (мексикор, цитофлавин, метапрот плюс) при курсовом назначении в течение 2 недель проявляют выраженное антиастеническое действие, заключающееся в нормализации психического состояния и улучшении соматического здоровья пациентов, перенесших ЗЧМТ. Антиастеническое действие этих препаратов в целом выше, чем терапевтические эффекты аналогичных средств, в структуре которых отсутствует янтарная кислоты (эмоксипин, рибоксин, метапрот).

Об авторах

Галина Викторовна Бузник

Институт экспериментальной медицины

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, докторант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12

Ирина Викторовна Зарубина

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: email@example.com
доктор биологических наук, профессор, старший преподаватель кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6

Петр Дмитриевич Шабанов

Институт экспериментальной медицины; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», профессор кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12; Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6

Список литературы

Дополнительные файлы