КЛИНИЧЕСКАЯ И РАСЧЕТНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С АСТЕНИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Полный текст

Введение При проведении клинических исследований относительно простого или усложненного дизайна авторы традиционно обращаются к выделению неких объективных, чаще всего, биохимических лабораторных маркеров, на основании которых делают заключение об эффективности препарата(ов) или схем (технологий) лечения при том или ином заболевании. Астенический синдром в этом отношении не является исключением, хотя отличается выраженностью клинических проявлений при разных формах патологии. Ранее мы публиковали работы [1-4], в которых использовали разные дополнительные биохимические критерии оценки тяжести астенического синдрома и результатов его лечения. Итогом стало обоснование принципов рационального фармакологического дифференцированного лечения астенических расстройств разного генеза (исследование включало 683 пациента) с помощью сукцинатсодержащих метаболических протекторов. Речь шла об оценке эффективности лечения астенического симптомокомплекса у хирургических больных и пострадавших с сочетанными травмами, у больных с невротическими и стрессогенными расстройствами, у больных, перенесших закрытую травму головного мозга, у больных со сформировавшейся зависимостью от алкоголя (алкоголизмом II стадии) в постабстинентный период и у спортсменов высоких достижений при чрезмерных нагрузках с помощью курсового (в течение 2-3 недель) назначения сукцинатсодержащих метаболических протекторов (эмоксипин/мексикор, рибоксин/цитофлавин, метапрот/метапрот плюс). Дизайн исследования представлял рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Было установлено, что в целом назначение сукцинатсодержащих препаратов было более эффективным в сравнении с несукцинатсодержащими средствами. В процессе лечения метаболическими протекторами показатели перекисного окисления липидов (содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида), как правило, снижались, а активность антиокислительных систем (активность супероксиддисмутазы, уровень восстановленного глутатиона) повышалась, что позволяет расценить указанные показатели как адекватные маркеры редукции астенического состояния больных [4, 5, 14]. Целью исследования явился анализ эффективности лечения астенических расстройств у данных пациентов с астеническими расстройствами на основании биохимических анализов систем оксидации/антиоксидации. Методика Работу проводили на базе ГБУЗ «Городская больница №40» Курортного района Санкт-Петербурга и поликлиники Курортного района Санкт-Петербурга. Проводили двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное сравнительное исследование сукцинатсодержащих препаратов (эмоксипин/мексикор, рибоксин/цитофлавин и метапрот/метапрот плюс), применяемых в рамках комплексной терапии астенического синдрома вследствие травматических, стрессогенных, токсических и физических воздействий. Лечение осуществляли путем курсового назначения указанных препаратов в течение 2-3 недель [1-4, 9, 11]. Количество рандомизированных пациентов составило 683 человека из 1376 наблюдаемых больных. Контингент больных был амбулаторный. Критериями включения явились: Больные в возрасте от 18 до 65 лет; наличие диагнозов неврастении (F48), расстройства адаптации по типу смешанной тревожно-депрессивной реакции (F43.22), генерализованного тревожного расстройства (F41.1), смешанного тревожно-депрессивного расстройства (F41.2) по МКБ-10; отсутствие приема психотропных лекарственных средств на протяжении не менее недели до начала испытаний и во время его проведения; амбулаторный контингент. Критериями исключения были: беременность и кормление грудью; коморбидный диагноз другого тревожного расстройства; эпилепсия и судорожные состояния в анамнезе; алкоголизм и злоупотребление психоактивными препаратами, шизофрения; любые клинически значимые заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства в стадии декомпенсации или другие прогрессирующие соматические заболевания; участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней. Лабораторные методы исследования включали определение в пробах крови содержания диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА), как показателей перекисного окисления липидов [12, 13], и активности супероксиддисмутазы (СОД) и содержания восстановленного глутатиона (ВГ), как показатель активности антиокислительных систем [8, 10]. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica 10.0 для Windows. В описательной статистике определяли значения среднего (М) и ошибку среднего (m). Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test), для сравнения нескольких независимых групп по одному признаку - критерий Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis H-test). Результаты исследования и их обсуждение С целью контроля эффективности лечения астенических проявлений у разных категорий больных с астеническими расстройствами и здоровых лиц при чрезмерных нагрузках [1-4] наряду с другими тестами были использованы простые биохимические тесты, оценивающие динамику перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантных систем в крови. В процессе лечения метаболическими протекторами показатели перекисного окисления липидов (содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида), как правило, снижались, а активность антиокислительных систем (активность супероксиддисмутазы, уровень восстановленного глутатиона) повышалась, что позволяет расценить указанные показатели как адекватные маркеры редукции астенического состояния больных [14]. При этом на 15-й день назначения лечебных препаратов показатели перекисного окисления липидов при применении сукцинатсодержащих и сукцинатнесодержащих препаратов были различны (табл. 1). Парная оценка эффективности применения сукцинатсодержащих и сукцинатнесодержащих препаратов (эмоксипин vs мексикор, рибоксин vs цитофлавин, метапрот vs метапрот плюс) во всех группах исследования, позволила выявить ряд статистических значимых различий (p<0,05) в пользу препаратов, содержащих янтарную кислоту (сукцинат), а также стойкую положительную динамику аналогичного характера (p<0,1). Таким образом, опираясь на полученные эмпирические данные, можно с уверенностью заключить, что применение сукцинатсодержащих метаболических протекторов дает лучший результат в процессе лечения и коррекции астенического симптомокомплекса, по сравнению с сукцинатнесодержащими препаратами. Так как в каждой экспериментальной группе отмечен количественный (p>0,05) или качественный (p<0,05) терапевтический эффект применения сукцинатсодержащих препаратов, то анализ различий величины сдвига в разных нозоологических группах позволит установить наибольшую эффективность данных лекарственных средств в терапии исследуемых состояний. Для проведения данной оценки был рассчитан модуль разницы показателей в начале и в конце эксперимента внутри каждой нозологической группы. Полученные величины сдвига была подвергнуты статистической обработке по критерию Краскела-Уоллеса (табл. 2). Кроме того, в ходе данных расчет была замечена наглядная разница значений показателя ДК между спортсменами, принимавшими цитофлавин и метапрот плюс, что навело на мысль провести парный анализ различий их сдвигов. Таблица 1. Оценка эффективности лечения и коррекции астенических проявлений с помощью сукцинатсодержащих и сукцинатнесодержащих препаратов по показателям перекисного окисления липидов на 15-й день исследования (M±m) Препараты Показатели Диеновые конъюгаты, ммоль/л Малоновый диальдегид, мкмоль/л Активность супероксид-дисмутазы, А/мг белка Восстановленный глутатион, ммоль/л Пострадавшие с сочетанными травмами Рибоксин, n=17 28,73±0,19 5,96±0,09 0,74±0,15 1,27±0,08 Цитофлавин, n=17 25,16±0,15* 4,96±0,10* 1,00±0,14 p 1,88±0,10* Метапрот, n=17 20,14±0,1 4,75±0,09 0,88±0,15 1,79±0,09 Метапрот плюс, n=17 19,87±0,1 p 4,52±0,10 1,04±0,15 1,91±0,09* Больные с невротическими и стрессогенными расстройствами Рибоксин, n=20 22,96±0,21 5,44±0,11 0,84±0,14 1,37±0,08 Цитофлавин, n=20 22,14±0,16 4,88±0,11* 0,99±0,13 1,91±0,14* Метапрот, n=20 20,54±0,16 4,67±0,11 0,98±0,14 1,86±0,09 Метапрот плюс, n=20 18,76±0,19* 4,32±0,11 p 1,11±0,16 1,94±0,10 Больные, перенесшие закрытую травму головного мозга Эмоксипин, n=15 21,15±0,16 5,35±0,10 0,79±0,17 1,18±0,09 Мексикор, n=15 19,28±0,17 p 4,87±0,09* 0,72±0,17 1,57±0,10 p Рибоксин, n=15 21,86±0,19 5,26±0,09 0,79±0,15 1,26±0,07 Цитофлавин, n=15 19,89±0,19* 4,92±0,09 p 0,77±0,14 1,53±0,07 p Метапрот, n=15 17,21±0,13 4,81±0,09 0,95±0,13 1,87±0,08 Метапрот плюс, n=15 16,28±0,16* 4,42±0,09 p 1,12±0,12 1,98±0,09 Больные со сформированной зависимостью от алкоголя Эмоксипин, n=20 24,31±0,15 6,37±0,11 0,82±0,16 1,29±0,09 Мексикор, n=20 22,39±0,16* 5,98±0,10 p 0,83±0,16 1,44±0,10 Рибоксин, n=20 24,97±0,18 6,29±0,10 0,88±0,14 1,39±0,07 Цитофлавин, n=20 22,91±0,18* 6,88±0,10* 0,87±0,13 1,64±0,07 p Метапрот, n=20 20,32±0,14 6,92±0,10 0,96±0,13 1,77±0,08 Метапрот плюс, n=20 20,39±0,17 6,59±0,10 p 1,04±0,12 2,01±0,09 p Спортсмены Рибоксин, n=18 24,84±0,18 7,24±0,10 0,89±0,14 1,37±0,07 Цитофлавин, n=18 22,80±0,18* 6,97±0,10 p 0,87±0,13 1,61±0,07 p Метапрот, n=18 20,31±0,14 6,97±0,10 0,97±0,13 1,79±0,08 Метапрот плюс, n=16 19,24±0,17* 6,88±0,10 1,02±0,12 2,06±0,09 p Примечание: ДК - диеновые конъюгаты, МДА - малоновый диальдегид, СОД - супероксиддисмутаза, ВГ - восстановленный глутатион. * - p<0,05, p - p<0,1 при парном сравнении сукцинатсодержащих и сукцинатнесодержащих препаратов Анализ величины сдвига показателей респондентов, принимавших цитофлавин, выявил статистически значимые различия по всем критериям. При этом пострадавшие с сочетанными травмами продемонстрировали самые значимые положительные сдвиги по показателям ДК и СОД (р<0,05) и по показателям МДА и ВГ (р<0,01). Также наиболее заметный положительный сдвиг по показателю ДК показали больные со сформированной зависимостью от алкоголя (р<0,05). Сравнительная оценка величины сдвига показателей респондентов, принимавших метапрот плюс, выявила статистически значимые различия по критериям ДК и МДА. Так пострадавшие с сочетанными травмами показали наиболее значимые сдвиги по показателям ДК и МДА (р<0,01), а больные со сформированной зависимостью от алкоголя по показателю ДК (р<0,01). Проведенное парное сравнение величин сдвига спортсменов, принимавших цитофлавин и метапрот плюс, показало статистически значимую разницу применения сукцинатсодержащих препаратов в пользу метапрот плюс в рамках профилактики астенических расстройств. Таблица 2. Сравнительная оценка по критерию Краскела-Уоллеса величины сдвига показателей перекисного окисления липидов разных нозологических групп в результате применения сукцинатсодержащих препаратов (M±m) Экспериментальные группы Модуль разностей исходных и конечных показателей перекисного окисления липидов Диеновые конъюгаты, ммоль/л Малоновый диальдегид, мкмоль/л Активность супероксид-дисмутазы, А/мг белка Восстановленный глутатион, ммоль/л Цитофлавин Пострадавшие с сочетанными травмами (n=17) 11,87±0,04 3,53±0,09 0,59±0,01 1,25±0,03 Больные с невротическими и стрессогенными расстройствами (n=20) 5,09±0,02 1,64±0,06 0,35±0,01 0,97±0,05 Больные, перенесшие закрытую травму головного мозга (n=15) 6,25±0,05 1,37± 0,11 0,19±0,01 0,84±0,01 Больные со сформированной зависимостью от алкоголя (n=20) 10,34±0,02 1,46±0,11 0,39±0,01 0,68±0,01 Спортсмены (n=18) 0,53±0,02 1,39±0,09 0,4±0,01 0,63±0,01 p-уровень <0,05 <0,01 <0,05 <0,01 Метапрот плюс Пострадавшие с сочетанными травмами (n=17) 16,62±0,02 3,81±0,09 0,55±0,01 1,23±0,03 Больные с невротическими и стрессогенными расстройствами (n=20) 7,7±0,02 2,07±0,06 0,39±0,03 1,06±0,02 Больные, перенесшие закрытую травму головного мозга (n=15) 9,25±0,01 2,02±0,08 1,00±0,47 1,17±0,01 Больные со сформированной зависимостью от алкоголя (n=20) 12,25±0,01 1,94±0,08 0,55±0,01 1,10±0,01 Спортсмены (n=16) 3,93±0,01* 1,69±0,08 0,54±0,01 1,11±0,01 p-уровень <0,01 <0,01 >0,05 >0,05 Примечание: * - p<0,05 при парном сравнении величины сдвига спортсменов, принимавших цитофлавин и метапрот плюс с помощью U-критерия Манна-Уитни Основу действия метаболических протекторов составляют несколько механизмов: 1) оптимизация энергетических процессов в важнейших органах и системах; 2) ускорение репаративного синтеза РНК и белков в поврежденных тканях; 3) улучшение системной и микрогемодинамики пораженных органов; 4) улучшение взаимодействия между нейромедиаторными и регуляторными пептидными системами [6, 7]. Сукцинат, как структурный компонент ряда исследованных метаболических протекторов в настоящем сравнительном исследовании препаратов, его содержащих или несодержащих (мексикор vs эмоксипин, цитофлавин vs рибоксин, метапрот плюс vs метапрот), по-видимому, играет значимую роль в их нейрометаболическом действии. Это связано как с его предполагаемым чисто метаболическим эффектом, поскольку сукцинат играет важную роль в цикле Кребса (что маловероятного из-за небольших концентраций самой кислоты в соединениях типа мексидола и метапрота плюс, но вполне вероятно в композите цитофлавина), так и самостоятельным влиянием на внутриклеточный сигналинг через чувствительные к сукцинату рецепторы SUCNR1 [15, 16]. Последний механизм все чаще рассматривается как ведущий при объяснении нейрометаболических эффектов сукцинатсодержащих препаратов [7]. Однако, как бы там ни было, полученные нами улучшенные антиастенические эффекты сукцинатсодержащих препаратов в сравнении с сукцинатнесодержащими средствами указывают на важность данного структурного или составного компонента подобных препаратов. Заключение Таким образом, исходя из данных, описанных в наших более ранних работах, а также представленных в таблицах, можно сделать вывод об эффективности применения сукцинатсодержащих препаратов в терапии рассматриваемых нозологий и подчеркнуть особую эффективность используемых лекарственных средств в лечении астенических расстройств травматического, стрессогенного, токсического или физического происхождения.

Об авторах

Галина Викторовна Бузник

Институт экспериментальной медицины

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, докторант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12

Петр Дмитриевич Шабанов

Институт экспериментальной медицины; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», профессор кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12; Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6

Список литературы

Дополнительные файлы