ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Полный текст

Введение Гетерогенность бронхиальной астмы (БА) на сегодняшний день общепризнана, описаны ее различные фенотипы среди взрослых больных и в детских возрастных группах, проводится большое число когортных и проспективных исследований, направленных на изучение особенностей различных фенотипов БА. Выделение фенотипов основывается на объединении в одну когорту пациентов с определенными возрастными, патогенетическими и клиническими особенностями БА [ 17, 18, 21, 24]. Дети с бронхиальной астмой отличаются по многим аспектам, в различные возрастные периоды, что подчеркивает важность отдельного исследования каждой возрастной группы [7, 20, 22, 23]. Это привело ко многим исследованиям, направленным на устранение этой неоднородности с использованием различных и новых стратегий. Фенотипы детской астмы чаще всего выделяют в зависимости от наличия атопии, возраста появления первого эпизода свистящего дыхания или в зависимости от возрастной периодизации. Мониторинг клинических характеристик бронхиальной астмы является важным моментом в вопросе диагностики определенного фенотипа и дальнейшей тактики подбора терапии [9, 10, 11, 12, 13]. Цель исследования - оптимизация прогнозирования факторов риска тяжести фенотипа бронхиальной астмы у детей. Методика Всего обследовано 268 детей. В исследование включены дети, имеющих возраст от 2 до 17 лет, с верифицированным диагнозом бронхиальная астма (БА) различной степени тяжести. Дети с БА находились на лечении в пульмонологических отделениях ГБУЗ «Городская детская клиническая больница №2 и ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой» г. Астрахани». Диагноз бронхиальной астмы легкой степени тяжести был установлен у 101 (52,06%) ребенка, среднетяжелой - у 141 ребенка (41,95%), тяжелой - у 26 ребенка (5,99%) согласно национальной программе по диагностике и лечению бронхиальной астмы у детей и действующие клинические рекомендации [8, 9, 12]. Гендерный состав: мальчики - 167 человек (62,3%), девочки - 101 человек (37,7%). Использованы медицинские стационарные карты пациентов, амбулаторные карты (форма 112). Проведение данного исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (от 25.09.2017, протокол № 11). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. БА считалась контролируемой при наличии следующих критериев: - дневные симптомы отмечаются не более двух раз в неделю; - нет ограничений активности больного из-за симптомов заболевания; - ночные симптомы отмечаются 0-1 раз в месяц (0-2 раза в месяц, если ребенок старше 12 лет); - препараты неотложной терапии используются больным дважды или менее раз в неделю; - нормальная функция легких по данным пикфлоуметрии; - 1-2 обострения за прошедший год. Частично контролируемая астма диагностировалась при наличии ограниченного числа симптомов и снижении показателей ПСВ менее 80% от должного или индивидуально лучшего значения. Неконтролируемой астма считалась при наличии на протяжении недели трех или более признаков частично контролируемой астмы. Диагностика аллергического ринита выполнена с учетом рекомендаций документа РАДАР и включала обязательное обследование ЛОР-врача [1]. Статистический анализ данных осуществляли с помощью программы «Statistica for Windows» 10.0. Результаты Для достижения цели исследования нами проанализирована структура возрастных особенностей детей с бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести. Проведенный анализ показал, что среди пациентов с легкой степенью бронхиальной астмой количество детей в возрастном диапазоне 3-6 лет составило 10 человек (9,9%), 7-12 лет - 29 человек (28,7%), старше 12 лет - 62 человека (61,4%). При среднетяжелом течении бронхиальной астмы распределение пациентов по возрастным диапазонам статистически значимо отличалось от такового при легком течении заболевания (χ2=44,758, p=0,001, df=2). Детей в возрасте 3-6 лет при среднетяжелом течении бронхиальной астмы было 22 человека (8,1%), 7-12 лет - 92 человека (67,1%), старше 12 лет - 27 человек (30,2%). При тяжелом течении бронхиальной астмы количество пациентов в возрасте 3-6 лет составило 4 (15%), 7-12 лет - 13 (50%), старше 12 лет - 9 человек (34,6%). Распределение возрастных групп при тяжелом течении статистически значимо (χ2=5,854 p=0,05, df =2) отличалось от такового при легком течении и было сопоставимо (χ2=3,248, p=0,198, df=2) с распределением возрастных групп при среднетяжелом течении бронхиальной астмы. На следующем этапе работы нами была предпринята попытка проанализировать степень тяжести бронхиальной астмы у детей в зависимости от гендерного признака. Таблица 1 Степень тяжести бронхиальной астмы у детей в зависимости от гендерного признака Степень тяжесть БА Мальчики (n=167) Абс/% Девочки (n=101) Абс/% Возраст, M (Q25-75) Абс/% Статистическая значимость 1. Легкая (n=101) 63 (62,3%) 38 (37,7%) 4,7 [2, 9-11, 7] χ2=0,679 p=0,742 2. Средняя (n=141) 87 (59%) 62 (41%) 7,4 [3, 6-13, 4] 3. Тяжелая (n=26) 17 (65,3%) 9 (34,7%) 9,4 [6, 3-13, 9] Как видно из табл. 1, при анализе гендерных показателей в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы нами не установлено статистически значимых различий между гендерными группами. При легкой степени преобладал мужской пол - 63 ребенка (62,3%). У девочек частота легкого течения астмы составила 38 случаев (37,7%). При средней степени тяжести также преобладали мальчики - 87 детей (59%), женский пол отмечен с частотой 41,0%. Частота мужского гендерного признака при тяжелой степени составила 17 (65,3%), женского - 9 (34,7%). Далее проанализировали акушерский анамнез матерей у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Таблица 2 Акушерский анамнез матерей у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести Степень 3. Тяжелая степень, n=26 2. Среднетяжелая степень, n=141 1. Легкая степень, n =101 Статистическая значимость Угроза прерывания n =87 12 (46,15%) 50 (36%) 25 ( 25%) χ2=1,75, р 3 и 2 =0.3 χ2 =3,1 р 1 и 2 =0.076 χ2 =5.967 р 1 и 3 =0.015 Хроническая экстрагенитальная патология у матери n =90 22 (84%) 40 (28,36%) 27 (27,72%) χ2=29.752 р 3 и 2 =0,001 χ2 =0.520 р 1 и 2 =0.471 χ2 =33.331 р 1 и 3 <0,001 df=2, df=2, χ2 =5,9, p<0,05 для всех групп Как видно из табл. 2, угроза прерывания в анамнезе матерей статистически значимо чаще встречалась в группе тяжелого фенотипа и составила 46,15%, в сравнении с группой фенотипа легкого течения заболевания, которая составила 25%. Хроническая экстрагенитальная патология матерей статистически значимо преобладала в группе пациентов с тяжелой степенью бронхиальной астмы и составила 84%, когда так в группе со средней тяжелой степенью и легкой степенью заболевания доля пациентов была практически равночастотной и составила 28,36% и 27,72%. На следующем этапе работы нами проанализированы анамнестические данные исследуемой когорты детей в зависимости от тяжести заболевания и наличия бронхиальной астмы у родителей и родственников. Были получены результаты, свидетельствующие о том, что наличие бронхиальной астмы у матери и аллергопатологии у родственников является предиктором фенотипа тяжелого течения бронхиальной астмы (df=2, χ2 =9,369, p =0.01, df=2 OR - 3,485, ДИ 1,036-11,724, χ2 = 24.920, p = 0.01 OR - 5,722, ДИ 2,455-13,340) соответственно. К спектру аллергической патологии у родственников 1 и 2 линии отнесены: сезонный аллергический ринит, а также атопический дерматит, экзема. Нами определено, что данные коморбидные заболевания у родственников статистически значимо чаще встречались в группе фенотипа тяжелой БА (OR - 5,722, (ДИ 2,455-13,340). В группе у пациентов со среднетяжелой формой заболевания достоверно чаще прослеживался отягощенный аллергоанамнез у родственников 2 линии, получены статистически значимые различия (df=2, χ2=9,369, p1-2 =0.01). Аллергические заболевания у родителей, такие как сезонный аллергический ринит, экзема, имели статистически значимые различия в фенотипе тяжелой астмы. В фенотипе среднетяжелой астмы фактором риска явилась аллергопатология у родственников 2 линии, (df= 2 χ2=3.054, p=0.05), этим заболеванием был сезонный аллергический ринит. При анализе перинатальных анамнестических факторов определено, что недоношенность встречалась у пациентов со среднетяжелым и легким фенотипом, 14 (10%) и 9 (9,3%). В группе тяжелой степени все дети рождены в гестационный физиологический срок, что указывает на второстепенную роль данного показателя. Для достижения цели исследования необходимо было провести анализ структуры сенсибилизации у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от фенотипа тяжести заболевания. Таблица 3 Структура сенсибилизации у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от фенотипа тяжести заболевания Спектр сенсибилизации 3.Тяжелая степень, n=26 2. Среднетяжелая степень, n=141 1. Легкая степень, n=101 Статистическая значимость между фенотипами Пищевая n=167 19 (73,0%) 101 (72,0%) 47 (46,87%) df=2 χ2=17,203, p=0,01 Бытовая n=140 15 (57,69%) 78 (56%) 7 (46,87%) df=2 χ2=2,163 p=0,05 Лекарственная n=85 10 (38,46%) 47 (34%) 8 (28,12%) df= 2 χ2 = 1,460 p=0,05 Пыльцевая n=186 26 (100%) 66 (35,48%) 94 (50,53%) df= 2 χ2 = 25,104 p=0,01 df= 6, χ2 = 1.521, p=0.01 между всеми группами Как видно из табл. 3, пищевая сенсибилизация была связана с ранним возрастным аспектом и явилась лидером в структуре общей сенсибилизации при тяжелом и среднетяжелом фенотипе, 73,0% и 72,0% соответственно. Такая же тенденция прослеживалась в спектре бытовой сенсибилизации в этих же фенотипах 57,69% и 46,87% - тяжелый и среднетяжелый фенотип соответственно. Пыльцевая сенсибилизация отмечена у пациентов с аллергическим ринитом. Причем при тяжелом фенотипе у всех пациентов данной группы отмечена чувствительность к пыльце сорных трав, что было статистически значимо при сравнении с другими группами (df= 2, χ2=25,104, p=0.01), пациенты, имевшие легкую степень, составили 35,48%, среднетяжелую - 50,53%. Сенсибилизация к аэроаллергенам была к смеси сорных трав: лебеда, лисохвост, мятлик луговой, ежа, полынь. Лекарственная аллергия занимала последнее место в структуре сенсибилизации, включала группы аминопенициллинов, цефалоспоринов и нестероидных противовоспалительных препаратов. Причем при тяжелом и среднетяжелом фенотипе данный вид гиперчувствительности встречался практически с одинаковой частотой и составил 38,46% и 34,0% соответственно. При легком течении доля пациентов была статистически значимо ниже - 28,12%(df=2, χ2= 1.460, p=0.05). По данным табл. 4, наличие АР и АтД являлось факторами риска тяжелого и среднетяжелого фенотипа заболевания (df= 2, χ2 = 39,862, p=0.01 и df= 2, χ2 =13,826, p=0.01) соответственно. Таблица 4. Структура аллергопатологии у пациентов с БА в зависимости от фенотипа тяжести заболевания Коморбидные нозологии Тяжелая, n=26 Среднетяжелая, n=141 Легкая, n=101 Статистическая достоверность Аллергический ринит, n=186 26 (100%) 66 (54,0%) 94 (53,12%) - Крапивница, отек Квинке, n=6 0 3 (2,0%) 3 (3,12%) χ2= 00000 p=0,998 Атопический дерматит, n=34 5(19,2%) 26 (18,0%) 3( 3,12%) df=2 χ2=13,826 p=0,01 Согласно опубликованным данным ведущих гайдлайнов вероятными признаками БА являются три и более эпизодов бронхообструктивного синдрома, а также опубликованные результаты о дебюте заболевания с раннего периода детства. Был проведен анализ возрастного дебюта в зависимости от степени тяжести заболевания (табл. 5). Таблица 5. Возраст дебюта реализации бронхообструктивного синдрома в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы у детей Возрастная периодизация 3.Тяжелая степень, n=26 2. Среднетяжелая степень, n=141 3. Легкая степень, n=101 Статистическая значимость БОС на первом году жизни, n=29 7 (26,9%) 16 (12,0%) 6 (6,25%) df= 2 χ2=9,519 p=0,01 Дебют до 2-5 лет включительно, n=161 16 (61,6%) 87 (62%) 51 (50%) df= 2 χ2=13.538 p=0,01 ОШ=1,655 DI 0,5-4,0 Дебют с 6 лет и старше, n=107 3 (11,5%) 54 (37%) 50 ( 50%) df=2 χ2= 9,519 p=0,01 ОШ=3,1 DI 0,5-11,8 Старт бронхообструктивного синдрома при тяжелом фенотипе реализовался уже на первом году жизни и являлся вирусиндуцированным. В группе с тяжелой степенью первый эпизод обструктивного бронхита возник у 26,9% детей. В группе со среднетяжелой степенью доля таких пациентов составила 12,0%, в группе с легкой степенью эпизоды отмечены в 6,25% случаев. Таким образом, нами получены убедительные результаты, свидетельствующие о тенденции к высокой частоте бронхообструктивного синдрома, прослеживается с раннего (df=2, χ2= 9,519, p=0,01) до дошкольного периода (df=2, χ2= 13.538, p=0,01 ОШ=1,655 (DI 0,5-4,0) именно при реализации тяжелого фенотипа. В то время как при легкой степени тяжести реализация заболевания отмечена равночастотно как в дошкольном, так и в младшем школьном возрасте. df=2, χ2= 9,519, p=0,01, ОШ=3,1 (DI 0,5-11,8). Обсуждение результатов исследования Считается, что пациенты с бронхиальной астмой демонстрируют уникальные проявления с различными видимыми характеристиками и исходами заболевания в зависимости от различных молекулярных механизмов, связанных с влиянием генов контролем со стороны микро- и макросреды. Понятие фенотипа бронхиальной астмы как совокупности стабильных и четких критериев остается сомнительным, что подтверждает неоднородность природы БА. Это находит свое отражение в сложностях фенотипирования БА у детей [3]. В доступной литературе недостаточно представлено исследований или имеются противоречивые сведения кластерных исследований, которые до конца не позволяет окончательно определить конкретные варианты фенотипов. Также не в полной мере изучен вопрос коморбидных заболеваний и фоновой патологии у детей с бронхиальной астмой [6]. Результатами многочисленных исследований доказано, что тяжесть течения БА у детей зависит от наличия аллергических заболеваний, как у самих детей, так и в анамнезе у родственников [4]. В исследовании Бойцовой Е.А. с соавт. после анализа полученных ими данных установлено, что у детей с наследственной отягощенностью по атопии (рожденных от матерей с БА) имеет место ранняя реализация клинических симптомов не только со стороны желудочно-кишечного тракта, но и кожи и органов дыхания [2].Что соотносится и с результатами нашего исследования. По полученным нами данным было установлено, что хроническая экстрагенитальная патология у матери определена как предиктор тяжелого фенотипа и была представлена следующей соматической патологией у женщин: хроническим пиелонефритом, эндокринопатиями, хронической бронхолегочной патологией, патологией сердечно-сосудистой системы, что отражает вклад перинатальных факторов [5]. При этом в клиническом исследовании Хоха Р.Н. с соавт. было доказано, что что возраст появления первых симптомов БА (дебют) отражается на течении заболевания в последующем (ранний дебют- тяжелее течение). Авторами были определены следующие кластеры с поздним дебютом астмы (старше 5 лет), и ранним дебютом в 2,5-3 года [10]. В ходе исследования было выявлено, что легкое течение бронхиальной астмы отмечено у детей старше 12 лет, в то время как среднетяжелое и тяжелое течение заболевания - у детей в возрасте 7-12 лет. Таким образом, в нашей работе прослежена возрастная тенденция старта реализации БА у детей в зависимости от фенотипа тяжести заболевания. Предикторами тяжелого фенотипа заболевания является хроническая экстрагенитальная патология у матери, высокая частота бронхообструктивного синдрома в раннем периоде детства, поливалентная сенсибилизация, коморбидные заболевания у родственников. Выводы 1. Установлено, что легкое течение бронхиальной астмы отмечено у детей старше 12 лет, в то время как среднетяжелое и тяжелое течение заболевания - у детей в возрасте 7-12 лет. 2. Доказано, отсутствие ассоциативной связи пола и степени тяжести у детей при бронхиальной астме. При анализе перинатальных анамнестических факторов определено, что недоношенность встречалась у пациентов со среднетяжелым и легким фенотипом, 14 (10%) и 9 (9,3%). В группе с тяжелой степенью бронхиальной астмы все дети рождены в гестационный физиологический срок, что указывает на второстепенную роль данного показателя. 3. Установлено, что хроническая экстрагенитальная патология у матери определена как предиктор тяжелого фенотипа (df=2, χ2=5,9, p<0,05) и была представлена следующей соматической патологией у женщин: хроническим пиелонефритом - 37,8%, эндокринопатиями- 25,9%, хронической бронхолегочной патологией - 23,8%, патологией сердечно-сосудистой системы - 12,5%.

Об авторах

Татьяна Равильевна Стройкова

Астраханский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121

Ольга Александровна Башкина

Астраханский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121

Список литературы

Дополнительные файлы